Ингибиторы нейраминидазы вируса гриппа - препараты выбора при эпидемиях и новой пандемии

17.08.2009

Д.К. Львов, Е.И. Бурцева НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, Москва

Резюме

В обзоре приводятся данные литературы о разработке и внедрении поколения препаратов с антинейраминидазной активностью к вирусам гриппа - занамивира и озельтами-вира, результатах изучения их переносимости, безопасности, эффективности лечения и профилактики в разных возрастных группах. Представлены данные исследователей по риску формирования устойчивости эпидемических штаммов к препаратам с антинейраминидазной активностью, а также их роли в подготовке к пандемии гриппа. Ключевые слова: грипп, занамивир, озельтамивир

Вирусы гриппа имеют на поверхности два антигена (шипа) - гемагглютинин (HA) и нейра-минидазу (NA). В одном вирионе в среднем содержится 550 - 600 поверхностных шипов, из них 50 - 100 представлено шипами молекулы NA. Выраженная способность поверхностных антигенов к изменчивости (точечные мутации, реассор-тация и адаптация) под воздействием ряда факторов позволяет вирусам гриппа преодолевать иммунологическую защиту человека, приобретенную в результате инфицирования или вакцинации, и вызывать практически ежегодно эпидемии с вовлечением 5 - 10% населения мира и крайне редко - пандемию.

Основная функция НА - участие в репликатив-ном цикле вируса: прикрепление и проникновение в клетку-хозяина, связывание с сиаловыми рецепторами на клеточной поверхности, слияние вирусной частицы с эндосомальной мембраной и высвобождение генетического материала [13].

Нейраминидаза вируса взаимодействует с рецепторами клетки-хозяина, отщепляет концевые сиаловые кислоты от гликопротеидов и гликоли-пидов, препятствуя агрегации вновь образованных вирионов вируса гриппа, и способствует их дальнейшему распространению. В отсутствие NA вируса инфекция ограничивается одним циклом репликации, недостаточным для развития заболевания. Нейраминидаза может также способствовать внедрению вируса гриппа в эпителиальные клетки верхних дыхательных путей [2, 5, 35].

Разработка и внедрение препаратов с антинейраминидазной активностью

Учитывая особенности основных функций поверхностных белков вируса гриппа, на протяжении длительного периода времени учеными многих стран разрабатывались химиопрепараты, обладающие специфической противовирусной активностью. Так, амантадин и ремантадин (ингибиторы активности ионных каналов М2-белка) действуют в фазе проникновения вируса в клетку; механизм специфического действия арбидола связывают с инги-бированием слияния липидной оболочки вируса с плазматическими мембранами эндосом; занамивир (Relenza™) и озельтамивир (Tamiflu™) - ингибиторы ферментативной активности нейраминидазы - вмешиваются в фазу выхода вируса из клетки [2, 14].

Разработка препаратов группы ингибиторов нейраминидазы является успешным целевым достижением современной науки последних лет -«рационального лекарственного дизайна», так как при синтезе были использованы современные знания третичной структуры NA как антигена и фермента [5]. Препараты с антинейраминидазным действием «имитируют» структуру натуральных субстратов каталитического сайта NA, что «привлекает» вирус к большему взамодействию с ними [35 - 37]. Первые официальные сообщения о препаратах с антинейраминидазным действием были сделаны M. von Itzstein et al. в 1993 году (занамивир) и C.U. Kim et al. - в 1997 (озельтамивир) [20, 37]. Их практическое применение было начато в 1999 году, при этом озельтамивир достаточно быстро завоевал право быть препаратом выбора для лечения гриппозной инфекции в период эпидемий и для создания резерва на случай пандемии [14, 26]. С появлением резистентных к нему вирусов в популяции эпидемических штаммов A(H1N1), а также среди высокопатогенных штаммов вируса гриппа птиц A(H5N1) эксперты ВОЗ дополнили рекомендации в Планах подготовки к пандемии включением в список занамивира [15, 16].