Ингибиторы нейраминидазы вируса гриппа - препараты выбора при эпидемиях и новой пандемии

17.08.2009

Занамивир - препарат, который вводится непосредственно в респираторный тракт в форме мелкодисперсного порошка при помощи ингалятора (diskhaller). Он не подвергается метаболизму, при этом создаются условия распределения активного вещества в высоких концентрациях: до 90% - в верхних дыхательных путях, от 10 до 20% - в легких. Исследователи указывают на два неоспоримых достоинства занамивира, способствующих предупреждению формирования резистентных мутантов вирусов гриппа к препарату. Первое - концентрация, создаваемая на протяжении респираторного тракта, превышает необходимую для подавления репродукции вируса как минимум в два раза (IC50). И второе - противовирусное действие занами-вира начинается в течение 10 секунд после его введения. Помимо этого, молекуле занамивира не требуется конформационных изменений для связывания с вирусной нейраминидазой. Кроме того, 5 - 15% от общей дозы выводится в неизмененном виде через почки, что является важным преимуществом и позволяет применять этот препарат у лиц с хроническими заболеваниями с большей эффективностью по сравнению с системными препаратами, подвергающимися метаболизму [9, 26]. В Российской Федерации препарат разрешен в 2007 году для лечения и профилактики гриппа с пятилетнего возраста.

Озельтамивир имеет две лекарственные формы - капсулы и суспензию, принимаемые per os. Препарат поступает в желудочно-кишечный тракт, где под воздействием печеночных ферментов (эстераз) образуется его активная форма, метаболит - карбоксилат озельтамивира, который распределяется по кровеносному руслу во все органы и ткани. Время полураспада составляет 6 - 10 часов. Лекарство выделяется через почки, поэтому в ряде случаев необходима корректировка дозы для лиц с недостаточной функцией почек [26]. В России препарат разрешен с 2001 года: для лечения - с одного года и для профилактики гриппа - с 12 лет. С 2005 года расширены его показания: для лечения и профилактики - с одного года.

Переносимость и безопасность препаратов с антинейраминидазной активностью

Занамивир хорошо переносится пациентами. Однако в ряде исследований отмечается, что препарат может вызвать кашель, бронхоспазмы и снижение легочной функции у ряда пациентов [9]. В то же время другими авторами, проводившими изучение эффективности препарата у лиц, страдающих астмой или хроническими обструктивными заболеваниями дыхательной системы, таких нарушений отмечено не было, что, возможно, объясняет в большей степени роль самой вирусной инфекции в развитии тяжелых состояний [10, 28].

Озельтамивир может вызвать расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (тошноту, рвоту и боли в эпигастральной области), которые отмечаются крайне редко [12, 28]. Большинство реакций возникают однократно, непосредственно после приема озельтамивира и проходят самостоятельно в течение одного-двух дней. Время приема пищи не влияет на адсорбцию озельтамивира, но может снизить частоту появления тошноты и рвоты. Профиль безопасности для пожилых людей сравним с профилем для лиц в возрасте 65 лет и младше.

Аспекты патогенеза

Клинические исследования препаратов с анти-нейраминидазным действием не только подтвердили их высокую эффективность, но и выявили новые важные аспекты патогенеза гриппозной инфекции. Полученные в опытах in vivo и in vitro результаты выявили неоспоримые доказательства роли вирусной нейраминидазы в развитии первичной инфекции в клетках слизистой респираторного тракта за счет предупреждения дезактивации вируса и его выведения из организма компонентами секрета респираторного тракта [23].

Ряд исследований, проведенных в 1994 - 1995 годах, был посвящен изучению эффективности зана-мивира при разных способах его введения: ингаляция препарата в форме порошка в ротоглотку при помощи дисхалера (diskhaller) или интрана-зально - в форме спрея [10]. Среди 62% пациентов с лабораторно подтвержденной гриппозной инфекцией (56% - A(H3N2) и 44% - В) продолжительность заболевания и выраженности симптомов, в том числе лихорадки, была статистически значимо короче и заболевание протекало легче на фоне занамивира независимо от способа введения. Эффективность препарата особенно ощутима, если принимать его не позднее 30 часов от начала заболевания.

В этом же наблюдении интраназальное введение занамивира снижало титры вируса в секретах, уменьшало проявление симптомов со стороны верхних дыхательных путей и риск развития осложнений. Однако Jr.I.M. Longini et al. показали, что при лечении занамивиром, в отличие от озельтамиви-ра, вероятность передачи вируса при тесном контакте с заболевшими не снижается [22].