Ингибиторы нейраминидазы вируса гриппа - препараты выбора при эпидемиях и новой пандемии

17.08.2009

Резистентность вирусов гриппа к химиопрепаратам

Вирусы с пониженной чувствительностью к озельтамивиру были выделены in vitro и in vivo. Причина такой резистентности - мутация в активном сайте нейраминидазы, приводящая к изменению чувствительности, или мутация в молекуле гемагглютинина, определяющая повышение аффинности белка для клеточного рецептора и таким образом дающая возможность вирусу выйти из инфицированной клетки без участия вирусной нейраминидазы.

До ноября 2008 года появление резистентных мутантов в популяции вирусов гриппа к озельта-мивиру четко связывали только с проводимым курсом лечения, причем частота их формирования была невысокой. В то же время в популяции эпидемических штаммов этот показатель не превышал 1%. В отношении мутантов была показана их низкая вирулентность и неспособность к активной передаче от человека к человеку и к накоплению в популяции эпидемических штаммов [4, 15]. В 2001 году авторы ряда исследований выявляли около 1% мутантов у взрослых и 5% - у детей, принимавших курс лечения озельтамивиром [32, 34]. Несколько позже, в 2004 - 2005 годах, японские исследователи сообщили о выявлении мутантов у 16% детей, инфицированных вирусом гриппа A(H1N1), и у 18% детей, инфицированных вирусом гриппа A(H3N2) [21, 24, 39].

Изучен вопрос, связанный с частотой формирования резистентных к препарату штаммов при лечении детей озельтамивиром. Было показано, что резистентность вирусов чаще всего формировалась к 4-му дню лечения. От 9 (18%) пациентов выделены вирусы гриппа с наличием мутаций в нейраминидазном белке: 6 имели мутации в позиции 292 (Arg292Lys) и 2 - в позиции 119 (Glu119Val). Авторы также выявили другую мутацию у одного из пациентов - Asn294Ser. Определенный интерес представляли результаты, которые показали, что от одного и того же пациента можно изолировать как резистентные, так и чувствительные к препарату штаммы.

Начало эпидемического подъема заболеваемости в сезон 2007 - 2008 годов во многих странах мира, в том числе в России, было связано с высокой активностью вирусов гриппа A(H1N1). Изучение их чувствительности к химиопрепаратам обнаружило появление резистентных к озельтамивиру штаммов в популяции этого вируса и, кроме того, в ряде стран - их высокую частоту (более 60% в Норвегии). По данным экспертов ВОЗ, частота резистентных мутантов к озельтамивиру была различной для стран и континентов и по итогам сезона 2007 - 2008 годов составила: в странах Европы - 25%, Азии - 5% (в т.ч. в Гонконге - 12%, Японии - 3%), в США - 12%, Канаде - 26% и странах Африки - 3%. В сезон 2008 - 2009 годов популяция резистентных к озельтамивиру эпидемических штаммов вируса гриппа A(H1N1) превысила 90%. Увеличение числа резистентных к озельтамивиру штаммов в популяции вируса гриппа A(H1N1) явилось неожиданным и неблагоприятным фактом для органов здравоохранения многих стран, так как, учитывая высокие показатели частоты резистентных к ремантадину мутантов, озельтамивир наиболее часто использовали для лечения и профилактики гриппозной инфекции. Кроме того, он рекомендован экспертами ВОЗ в случае возникновения нового пандемического варианта, а также для лечения и профилактики заболеваний, вызванных высокопатогенным штаммом вируса гриппа птиц A(H5N1).

Согласно литературным данным, занамивир чаще используют для лечения, нежели для профилактики, так как он при введении в ротоглотку в форме порошка в большей степени обеспечивает местную защиту, на уровне органов дыхания, от генерализации процесса. На сегодняшний день известен только один описанный случай изоляции резистентного к препарату штамма вируса гриппа типа В от ребенка с нарушениями иммунного статуса на фоне проводимого лечения гриппа [13]. Необходимо отметить, что подавляющее большинство современных эпидемических штаммов вирусов гриппа типов А и В сохранило чувствительность к занамивиру. Кроме того, рядом исследователей показано отсутствие перекрестной резистентности между озельтамивиром и занами-виром, то есть все штаммы, резистентные к озель-тамивиру, включая высокопатогенный штамм вируса гриппа птиц A(H5N1), сохраняли свою чувствительность к занамивиру [31].