Иммунный ответ при вакцинации против гепатита В

03.02.2011

В то же время существует целый ряд проблем, связанных с иммунизацией и так называемого здорового населения. Несмотря на высокую эффективность вакцин против ГВ, у 5 - 10% лиц не происходит образования антител на защитном уровне и их относят к категории нонреспонден-тов. Высказывается предположение, что в исходе взаимодействия макроорганизма с вакцинным препаратом определенную значимость имеют генетические особенности хозяина (система HLA играет одну из ведущих ролей в генетическом контроле иммунного ответа в норме и при патологии). Имеется значительное количество исследований, в которых показана зависимость силы иммунного ответа на антигены возбудителей инфекций от генотипа HLA. Антигены HLA I класса экспрессиру-ются на Т-лимфоцитах и других клетках организма и выполняют роль рестриктирующих элементов для активации CD8+ Т-клеток, а антигены II класса экс-прессируются на макрофагах, В-лимфоцитах и имеют решающее значение для презентации антигена и межклеточных иммунных взаимодействий.

В последние годы предприняты попытки оценить влияние иммуногенетических факторов хозяина на эффективность вакцинации против ГВ. Показано, что у лиц с HLA-DRB1*0301, DRB1*0701 и DQB1*0201 чаще отмечаются низкие титры анти-HBs (10 - 99 мМЕ/мл) или практически их отсутствие (< 10 мМЕ/мл) [19], в то время как DRB1*0101, *1301, *1501 и DPB1*0401 ассоциируются с выраженным иммунным ответом [20]. По мнению Y. Li с соавт. (2009 г.), аллели HLA-DRB1 служат важными предикторами успешной иммунизации против ГВ, поскольку Th-зависимый механизм, опосредованный HLA II класса, является необходимым условием формирования эффективного иммунного ответа на рекомбинантные вакцины [31]. Эти и другие данные свидетельствуют, что генотип HLA класса II - существенный фактор, определяющий исход взаимодействия HBsAg с макроорганизмом. По всей видимости, контроль силы и направленности иммунного ответа на ВГВ осуществляется не отдельными аллелями, а комплексом генов [51]. Другое доказательство роли имму-ногенетических факторов - различие в реакции на вакцину против ГВ у представителей разного пола: частота обнаружения высоких титров анти-HBs у женщин ниже, чем у мужчин [41]. Кроме генетической составляющей на силу иммунного ответа влияют фенотипические особенности организма, приобретенные им во время жизни. К неблагоприятным предикторам, влияющим на исход вакци- нации, относятся также зрелый возраст хозяина и такие отягощающие факторы, как алкоголизм, курение, наркомания и др. [49].

Показано, что для людей со слабой выработкой анти-HBs характерен ограниченный Т-клеточный репертуар по сравнению с адекватно ответившими на иммунизацию лицами. Только у одного из 13 нонреспондентов и у двух из 12 человек с низкими титрами антител удалось обнаружить Т-клеточный ответ с продукцией IFNy. При этом речь идет о конкретной неспособности реагировать на HBsAg, а не о тотальной анергии, поскольку все обследованные адекватно ответили на введение столбнячного анатоксина в качестве контрольного антигена и активной продукцией ци-токинов после стимуляции PWM (Pokeweed mitogen) [49]. В другом исследовании приводятся данные о снижении продукции цитокинов IL-2, IFNy и IL-10 у нонреспондентов в ответ на стимуляцию HBsAg, что авторы рассматривают как дефект в первичном HBsAg-специфичном Т-клеточном репертуаре или презентации антигена. Слабый ответ на вакцину мог быть вызван также активацией Т-супрессоров или отсутствием клеток с TCR-специфичностью к HBsAg [25].

Поскольку данные по продуктивной активности Th-клеток у нонреспондентов и лиц, успешно ответивших на вакцинацию против ГВ, весьма фрагментарны, V. Velu с соавт. (2008 г.) сочли необходимым изучить динамику широкого спектра продуцируемых цитокинов в качестве маркеров эффективности иммунизации [47]. Известно, что характер адаптивного иммунитета при встрече с вирусом гепатита В определяется доминированием клонов Th1 или Th2 и секретируемых ими цитокинов. Активация Th1, продуцирующих IFNy, IL-2, TNFa, ведет к стимуляции Т-лимфоцитов и макрофагов и развитию иммунного ответа по клеточному типу, который играет решающую роль в защите от ГВ. Th2 секретируют IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 и IL-13, стимулирующие преимущественно гуморальное звено иммунитета. Нормальное функционирование иммунной системы строится на балансе Th1 и Th2, основанном на равноценной продукции ими регуляторных цитокинов. При обследовании здоровых волонтеров в возрасте 25 - 40 лет установлено, что секреция цитокинов Th1- и Th2-клетками была статистически значимо выше у лиц с протективными уровнями антител после иммунизации, чем у нонреспондентов. Более того, у успешно вакцинированных лиц определялся в высокой концентрации регуляторный цитокин IL-12, необходимый для индукции Th1-иммунного ответа, и его уровень коррелировал с титрами анти-HBs [8]. Полученные результаты позволили прийти к выводу, что причина слабого ответа (или его отсутствия) на рекомбинантную вакцину против ГВ является многофакторной, включая неудачу с презентацией антигена или отсутствием адекватного Th1- и Th2-иммунного ответа. Этой точки зрения придерживаются и M.R. Weihrauch с соавт. (2008 г.), подтвердившие, что предсуществующий Т-клеточный репертуар оказывает существенное влияние на выраженность поствакцинального Т-ответа [49].