Распространенность первичной лекарственной резистентности вируса гепатита В

03.02.2011

У 7 (2,9%) обследованных лиц в геноме вируса были установлены значимые аминокислотные замены и у 8 (3,3%) - потенциально значимые. Общая частота выявления мутаций ВГВ, ассоциированных с первичной лекарственной резистентностью, в данной когорте пациентов составила 6,2% (15 человек). Ни в одном случае в данной группе пациентов нами не была обнаружена аминокислотная замена в YMDD-мотиве ВГВ - мутация, наиболее распространенная и связанная с развитием устойчивости к широкому спектру ИОТ (ламивудин, энтекавир, телбивудин и тенофовир). Однако при анализе ну-клеотидных последовательностей гена полимеразы ВГВ были установлены мутации, связанные с развитием первичной лекарственной резистентности к другим аналогам нуклеоз(т)идов. Спектр данных аминокислотных замен и частота их выявления приведены в таблице 3.

Помимо описанных аминокислотных замен у пациентов с ВГВ-моноинфекцией были обнаружены и потенциально значимые мутации вируса. Результаты выявления таких аминокислотных замен представлены в таблице 4.

Общая частота регистрации потенциально значимых аминокислотных замен в гене полиме-разы ВГВ составила 3,3% (8 пациентов), в одном случае (0,4%) в геноме была обнаружена замена треонина на пролин в положении 184 (T184R). При этом, по данным литературы, в таком положении Р-гена ВГВ описаны замены треонина на изолейцин, лейцин, аденин и серин, которые обуславливают формирование резистентности к терапии энтекавиром [2, 8].

У 3-х из 241 (1,2%) пациента в геноме ВГВ была установлена замена метионина на лейцин в позиции 204, локализованная в YMDD-мотиве гена полимеразы, который является определяющим в развитии лекарственной устойчивости к терапии нуклеоз(т)идными аналогами. Однако в литературе описаны другие замены в положении 204 (M204I/V/S), связанные с развитием невос- приимчивости к ламивудину, энтекавиру, телби-вудину и тенофовиру [3, 4].

В гене полимеразы ВГВ были обнаружены еще три потенциально значимых аминокислотных замены: в одном случае (0,4%) - серина на фенилаланин в положении 213 (S213F), у 1 (0,4%) пациента - лейцина на серин в положении 179 (L179S) и в одном случае (0,4%) - лейцина на пролин в положении 82 (L82R).

По данным литературы, в положениях 213, 179 и 82 описаны другие аминокислотные замены (S213T, L179R, L82М), ассоциированные с развитием лекарственной устойчивости при терапии ламивудином [5, 10].

При обследовании 644 лиц условно здорового населения Республики Тыва HBsAg был определен в 9% случаев (58 пациентов), анти-HBc - в 70% (451 пациент) и ДНК ВГВ - в 5% (32 пациента). Необходимо отметить, что в одном случае (0,2%) был определен также маркер активной репликации вируса - HBeAg.

Филогенетический анализ последовательностей ВГВ, выделенных от 32-х позитивных по вирусной ДНК лиц, показал преобладание циркуляции генотипа D ВГВ, в частности двух его субтипов - ayw2 и ayw3, на территории Республики Тыва - 96,9% (31 человек). В одном случае (3,1%) был определен генотип А.

Среди обследованных 32 лиц с ВГВ-инфекцией в 6,3% случаев были выявлены значимые аминокислотные замены в гене полимеразы, ассоциированные с формированием лекарственной устойчивости ВГВ при терапии аналогами ну-клеотидов/нуклеозидов.

Значимые аа*-замены, n (%) Потенциально значимые аа-замены, n (%) общая частота выявления мутаций, n (%)
9 (3,7) 8(3,3) 17 (6,2)

* аа - аминокислотные

Таблица 5. Частота выявления мутаций ВГВ, связанных с его первичной лекарственной резистентностью, у ВГВ-инфицированных пациентов (n = 273)