Секреторная дегрануляция нейтрофилов как триггер воспаления

03.02.2011

Цель настоящей работы - обзор литературы, посвященной изучению СЛП как триггеров воспаления и регуляторов иммунного ответа, а также про-теолитически активируемых рецепторов как сенсоров лейкоцитарных и бактериальных протеаз.

Секреторная дегрануляция (или регулируемый экзоцитоз) - это процесс функциональной активации клеток врожденного иммунитета [3, 4, 9], контролируемый сложными и еще недостаточно изученными молекулярными механизмами [25, 56, 63]. В цитоплазме нейтрофилов присутствуют гранулы четырех типов (первичные, вторичные, третичные и секреторные везикулы), которые высвобождают свое содержимое в клеточную цитоплазму и во внеклеточное пространство в строго определенной последовательности, и интенсивность процесса дегрануляции регулируется структурными изменениями актиново-го цитоскелета, тесно связанными с характером реакции рецепторного аппарата клетки на внешнюю сигнальную стимуляцию [43].

Лейкоцитарная эластаза (ЛЭ), катепсин G (KG) и протеаза-3 (ПР3) - это СЛП широкой субстратной специфичности, которые высвобождаются из первичных гранул активированных нейтрофилов и могут адсорбироваться на клеточной поверхности с последующей секрецией при изменении трансмембранного потенциала клетки во внеклеточное пространство [15, 69]. Такая дегрануляция запускается при стимуляции нейтрофилов липополисахаридами (ЛПС) грамотрицательных бактерий и провоспали-тельными цитокинами [24, 45, 101], при киллинге опсонизированных бактерий[21, 35, 104]или взаимодействии иммунных комплексов (антиген - антитело) определенной валентности с рецепторами на клеточной поверхности [42, 48, 61].

Причина сохранения активности СЛП во внеклеточной среде, содержащей высокоспецифичные эндогенные ингибиторы протеаз (сывороточный а-1-ингибитор протеаз; вырабатываемый кожей ингибитор лейкоцитарных протеаз (elafin); секрети-руемый лейкоцитами ингибитор протеаз (secretary leukoprotease inhibitor - SLPI) и др., до конца не ясна. Одни исследователи считают, что образование связей фермент - ингибитор подавляется при респираторном взрыве реактивными формами кислорода. По мнению других авторов, внеклеточные протеазы не могут эффективно взаимодействовать с ингибиторами в присутствии гепарансульфата протеогликана субэндотелиального матрикса [24]. Образованию связей фермент - ингибитор могут препятствовать адгезия нейтрофилов, а также адсорбция СЛП на молекуле ДНК [69], секретируемой активированными нейтрофилами во внеклеточное пространство [64]. Однако не вызывает сомнения, что в результате дегрануляции вокруг активированных клеток формируется мощная протео-литическая среда, необходимая для хемотаксиса нейтрофилов и развития защитной воспалительной реакции на месте внедрения инфекционного агента [31, 76]. Так как дегрануляция предшествует гибели активированныхнейтрофилов[23]и необходима для эффективного киллинга бактерий в локальном очаге инфекционного воспаления [76, 87, 96], по интенсивности и динамике развития процесса дегрануляции можно оценивать различия в степени функциональной мобилизации клеток первой линии врожденной антибактериальной защиты, зависящие от вида и биологических свойств возбудителя [4, 5, 9, 50].

Выполняя физиологическую функцию обезвреживания микроорганизмов, СЛП расщепляют белки плазмы крови и различных тканей организма хозяина. Субстратами СЛП являются продуцируемые клетками супрессоры воспаления, цитокины и клеточные рецепторы, что лежит в основе запуска воспалительного ответа, а также тонкой регуляции взаимодействия систем врожденного и адаптивного иммунитета [15, 69, 89].

Роль СЛП в антибактериальной защите была установлена в опытах на мышах-мутантах, лишенных продукции ЛЭ или KG. Причем замечено, что KG более важен для обезвреживания грамположительных бактерий, в то время как ключевую роль в обезвреживании грамотрицательных бактерий играет ЛЭ [16, 31, 76], которая ответственна за быстрое избирательное расщепление бактериальных факторов вирулентности [57, 105] и образование антибактериальных пептидов из неактивных лизосомальных белков-предшественников в процессе дегрануля-ции [87]. При врожденном дефиците ЛЭ у мышей-мутантов (или у животных и людей с синдромом Чедиака-Хигаси [71]) нарушается хемотаксис нейтрофилов к месту внедрения инфекционного агента [110] и утрачивается способность к эффективному киллингу различных видов бактерий [16, 17, 31]. С современными представлениями о ЛЭ как ключевом белке врожденной антибактериальной защиты [105] согласуется, в частности, тот факт, что уровень содержания и активности ЛЭ в лейкоцитах крови нечувствительных к чуме собак и лошадей на порядок выше, чем в лейкоцитах высокочувствительных к чуме морских свинок и мышей [5, 13].