Секреторная дегрануляция нейтрофилов как триггер воспаления

03.02.2011

СЛП модулируют интенсивность врожденного иммунного ответа организма хозяина путем расщепления поверхностных бактериальных антигенов, обладающих иммуностимулирующими свойствами [57]. После частичного (или полного) обезвреживания активированными нейтрофилами, лейкоцитарными лизатами или очищенными СЛП устойчивые к фагоцитозу бактерии быстро поглощаются и перевариваются макрофагами [4, 31, 90]. Макрофаги могут поглощать содержимое гранул активированных нейтрофилов для повышения эффективности вну- триклеточного киллинга патогенных микроорганизмов [96]. В 2004 году в зарубежной печати впервые появилось сообщение о том, что активированные нейтрофилы обезвреживают устойчивые к фагоцитозу бактерии путем образования внеклеточных ловушек (neutrophil extracellular traps - NETs) [21]. Ловушки представляют собой сетеподобные структуры (рис. 1), состоящие из секретируемого во внеклеточное пространство ядерного хроматина (ДНК, гистонов) и содержимого цитоплазматических гранул (лейкоцитарных протеаз и антибактериальных пептидов) [1, 35, 64]. Эти структуры, захватывающие и обезвреживающие различные грамположи-тельные и грамотрицательные бактерии, включают в качестве важнейшего компонента ЛЭ, адсорбированную на молекуле ДНК. Адсорбция обеспечивает высокую локальную концентрацию ЛЭ и, как следствие, эффективное расщепление бактериальных факторов вирулентности в очаге воспаления. Кроме того, адсорбция ЛЭ на внеклеточной молекуле ДНК предотвращает диссеминацию воспалительного ответа [53, 104], так как ограничивает повреждающий эффект СЛП на ткани организма хозяина [14].

Киллинг бактерий в составе NETs не менее эффективен, чем в фаголизосомах активных фагоцитов [1], и очень важен с точки зрения предотвращения их размножения в периферической крови [27]. Поэтому для выживания и размножения в организ- ме хозяина патогенные бактерии подавляют образование NETs путем секреции нуклеаз [103], а также синтезируют специфический ингибитор протеаз (экотин), защищающий их от разрушительного действия ЛЭ [31], либо образуют биопленки, обладающие повышенной устойчивостью к бактерицидному эффекту NETs [41]. При формировании NET-структур нейтрофилы погибают, и этот новый тип клеточной гибели (NETosis) отличается от некроза и апоптоза [35]. Предполагают, что он играет очень важную роль в регуляции гомеостаза [23] и врожденного иммунного ответа [33, 104, 109].

СЛП как регуляторы экспрессии и функциональной активности клеточных рецепторов. На разных этапах реализации иммунного ответа в регуляции иммунологических механизмов участвуют растворимые формы клеточных рецепторов, образуемые путем протеолитического шеддинга (отщепления, слущивания) внеклеточной части мембранных белков СЛП. Изменение содержания растворимых форм в межклеточном пространстве и биологических жидкостях организма приводит к модуляции межклеточных мембранных взаимодействий и, соответственно, иммунного ответа [6]. Установлено, что путем шеддинга рецепторов ци-токинов и образования их растворимых форм СЛП регулируют клеточный ответ на фактор некроза опухоли альфа (TNFa) и интерлейкины (IL). Растворимые формы цитокиновых рецепторов связывают цитокины в межклеточном пространстве, блокируя тем самым их функцию и регулируя концентрацию свободных цитокинов в биологических жидкостях [15].

Внеклеточные ловушки, являющиеся продуктом активации и последующей гибели активированных нейтрофилов

A. Контакт стимулирующих агентов с поверхностью нейтрофилов приводит к активации в этих клетках «респираторного взрыва» (1), к нарушению целостности ядерной мембраны (2) и к смешиванию внутриклеточного бактерицидного содержимого цитоплазматических гранул с ядерным хроматином (3); гибели активированных клеток предшествует секреция во внеклеточное пространство сетеподобной структуры, состоящей из адсорбированных на молекуле ДНК белков ядерного хроматина и лизосомальных гранул (4).

B. Фотоснимки, полученные при исследовании внеклеточных нейтрофильных ловушек методом электронной микроскопии (адаптированы из работы Brinkmann et al., 2004).

Рисунок 1. Внеклеточные ловушки, являющиеся продуктом активации и последующей гибели активированных нейтрофилов