Секреторная дегрануляция нейтрофилов как триггер воспаления

03.02.2011

Классическая модель взаимодействия РАМР и TLR, не учитывающая роль СЛП в регуляции врожденного иммунного ответа, не в состоянии до конца объяснить механизм распознавания всех микроорганизмов, наблюдающийся in vivo, причину отсутствия существенного влияния антагонистов ЛПС на исход инфекционного процесса, а также возможность развития ССВО в «стерильных» условиях (при ишемии, атеросклерозе и др.). В качестве примера исследователи, видимо, не случайно приводят клетки Yersinia pestis, которые синтезируют in vivo (при температуре 37 °С) РАМР, не распознаваемые TLR [97]. Воспалительный ответ организма хозяина отсутствует при первичной легочной чуме в течение 48 часов, даже при очень высокой концентрации живых бактерий в органах (более 108 м.к./г печени) и периферической крови. Неясно, почему он начинает неожиданно быстро развиваться с отсрочкой по времени в виде характерного для сепсиса ССВО и приводит организм к неизбежной гибели уже на третьи сутки после заражения [22, 51].

В пользу гипотезы о важной роли ЛЭ в развитии ССВО при чуме [5, 51] свидетельствует тот факт, что экспоненциальные бульонные культуры чумного микроба, выращенные с аэрацией при температуре 37 °С, запускают дегрануляцию и гибель нейтрофилов в образцах цельной крови человека в интервале времени от 24 до 48 часов, независимо от исходной микробной нагрузки. В ответ на введение стационарной двухсуточной культуры Y. pestis EV, выращенной при 28 °С и более, реактогенной с точки зрения развития местной воспалительной реакции, дегрануляция завершается in vitro в половине нейтрофилов цельной крови человека уже к четвертому часу инкубации, затем прекращается и вновь запускается после 24 часов [9]. Полную дегрануляцию около 100% нейтрофилов в интервале от трех до четырех часов инкубации можно наблюдать, по данным проточной цитометрии, в образцах крови, обсемененных клетками золотистого стафилококка [50], что коррелирует со способностью этого микроорганизма вызывать более интенсивную местную воспалительную реакцию и, как следствие, с относительно низкой вероятностью развития ССВО при стафилококковой инфекции [4].

СЛП в качестве модуляторов активности хе-мокинов, цитокинов и факторов роста. Фундаментальным механизмом, регулирующим активность различных компонентов цитокиновой сети, является протеолиз. Молекула TNFa образуется, как известно, при расщеплении связанного с клеточной мембраной предшественника (pro-TNFa) специфической металлопротеазой TACE (TNFa converting enzyme), а молекула IL-1P - путем расщепления pro-IL-1p каспазой-1, или ICE - IL-1 converting enzyme. Однако существует альтернативный путь образования биологически активных молекул этих двух цитокинов, связанный с протео-литическим расщеплением их предшественников СЛП [12, 15]. По этому пути образуются и другие цитокины, в частности IL-18 [79].

Установлено, что ЛЭ регулирует процесс образования гранулоцитов в костном мозге и их относительное содержание в периферической крови [18] посредством расщепления продуцируемого макрофагами и эндотелиальными клетками фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов (G-CSF -granulocyte colony stimulating factor) [32]. ПР3 путем отщепления N-концевого пептида от молекулы IL-8 (77 аминокислот) образует более активную и стабильную форму этого хемокина (70 аминокислот) [68]. Аналогичным образом под влиянием ПР3 образуется более активная модифицированная форма IL-32 [69], а под влиянием КG - более активные фор- мы хемокинов CХСL5, или ENA-78 [66] и ССL15, или MIP-15 [77].

С другой стороны, имеются сведения об отрицательной регуляции активности хемокинов и цитоки-нов СЛП. Например, КG расщепляет хемокин ССL5, или RANTES, образуя продукты с пониженной активностью [55]. Аналогичный эффект наблюдается при протеолизе СЛП хемокинов CCL3, или MIP-1a и СXCL12, или SDF-1a, что, соответственно, влияет на функцию макрофагов [82] и трансэпителиальную миграцию T-лимфоцитов [73]. Очищенные СЛП или супернатанты активированных нейтрофилов вызывают in vitro быструю протеолитическую деградацию зрелой молекулы TNFa до двух фрагментов, не обладающих цитотоксической активностью. Субстратами СЛП являются также биологически активные молекулы IL-6, IL-2 и IL-18 [15].