Секреторная дегрануляция нейтрофилов как триггер воспаления

03.02.2011

Гиперсекрецию слизи при легочных инфекциях и воспалительных аллергических заболеваниях объясняют стимуляцией рецептора фактора роста эпидермиса (EGFR - epidermal growth factor receptor). Показано, что ЛЭ расщепляет связанный с клеточной мембраной трансформирующий фактор роста альфа (TGFa) и образует растворимую форму этого фактора, которая активирует EGFR, стимулируя продукцию муцина [49] и пролиферацию кератиноци-тов эпидермиса [60].

Расщепляя предшественники TGFa, TGFp, эн-дотелийзависимого фактора роста (EDGF - endo-thelial-derived growth factor) и тромбоцитозависи-мого фактора роста (PDGF - platelet-derived growth factor), СЛП образуют биологически активные молекулы этих факторов. Некоторые факторы роста, такие как TGFp и инсулиноподобный фактор роста (IGF - insulin-like growth factor), образуют комплексы с белками и остаются благодаря этому в неактивном состоянии. Для активации данные цитокины должны высвободиться из комплекса с белком, что происходит, в частности, под влиянием СЛП, высвобождаемых из гранул активированных нейтрофи-лов [15].

СЛП как модуляторы активности иммуноком-петентных клеток, регуляторы апоптоза и аллергического воспаления. Установлено, что СЛП регулируют экспрессию антигенов на поверхности клеток иммунной системы [6], а также модулируют процесс созревания и антигенпрезентирующую функцию дендритных клеток, участвующих в формировании адаптивного иммунитета [59, 80]. Действуя подобно адъювантам, СЛП активируют у привитых мышей механизмы клеточного иммунитета (секрецию Т-лимфоцитами цитокинов, цитотоксический эффект Т-лимфоцитов-киллеров) и существенно стимулируют продукцию специфических антител [98, 107].

В очаге воспаления СЛП регулируют гибель и лизис различных клеток организма хозяина. В частности, когда в плазме крови резко повышается активность ЛЭ, меняется форма эритроцитов и усиливается гемолиз, связанный с протеолити- ческим эффектом этой СЛП [85]. СЛП могут активировать апоптоз индукцией проапоптотических изменений в сигнальных путях клеточной стимуляции и прямым расщеплением ядерного фактора NF-kB [70, 108]. Видимо, поэтому они в 1000 раз усиливают токсический эффект эндотоксина на гепатоциты и клетки Купфера [86]. Более того, дегрануляция является важным механизмом, регулирующим жизнеспособность самих активированных нейтрофилов, поскольку под влиянием высвобождаемой из гранул ЛЭ из внутриклеточного эластазного ингибитора (N/M EI - neutophil/monocyte elastase inhibitor) образуется эндонуклеаза (DNAsell), расщепляющая молекулу ДНК при индуцируемом каспазонезависи-мом апоптозе [100].

В опытах на мышах-мутантах, дефектных по продукции СЛП, недавно установлен новый механизм регуляции интенсивности врожденного иммунного ответа организма на специфические антигены (аллергены). Показано, что при вну-трикожном введении аллергена в сенсибилизированном организме образуются иммунные комплексы, запускающие гиперсекрецию СЛП из первичных гранул активированных нейтрофилов. Протеазы расщепляют регулятор роста тканей и супрессор аллергического воспаления, в большом количестве продуцируемый во внеклеточное пространство эпителиальными клетками, ке-ратиноцитами и нейтрофилами (проэпителин, или програнулин, - предшественник эпителина), что запускает процесс развития в организме внутри-кожной аллергической реакции [48].

Протеолитически активируемые рецепторы как сенсоры СЛП при воспалении и иммунном ответе. Роль СЛП в регуляции взаимодействия механизмов врожденного и адаптивного иммунитета только начинает интенсивно изучаться, но уже получены экспериментальные данные, свидетельствующие, что они являются, видимо, частью единой гормональной коммуникационной системы, обеспечивающей защиту организма от внешней агрессии. Основными сенсорами внеклеточной про-теолитической активности в этой системе служат протеолитически активируемые рецепторы (PARs -protease-activated receptors) [36, 89, 92, 106], которые функционируют в кооперации с TLR-клетками врожденного иммунитета [72]. В случае одновременной активации TLR4 и PAR соответственно ЛПС и протеазами резко усиливается продукция цитоки-нов эпителиальными клетками, играющими ключевую роль в развитии врожденного иммунного ответа и аллергического воспаления [67]. Причем PARs активируютcя не только лейкоцитарными протеаза-ми, регулирующими интенсивность воспалительного ответа организма хозяина на антигены и специфические аллергены [48, 69], но и бактериальными протеазами, активирующими клеточную систему врожденного иммунитета [40].

В настоящее время PARs обнаружены на поверхности тромбоцитов, лейкоцитов крови, макро- фагов, эпителиальных, эндотелиальных, дендритных, тучных и многих других клеток, вовлеченных в развитие воспаления и иммунного ответа, они клонированы и охарактеризованы как рецепторы, играющие очень важную роль в сосудистой физиологии и патофизиологии [38, 92]. PAR1, -3 и -4 -это сенсоры тромбина, трипсина и KG, но PAR1 может быть активирован также ЛЭ [94]. Особый интерес представляет PAR2, который к тромбину резистентен, но активируется трипсином, трипта-зой тучных клеток, бактериальными протеазами [36, 92], а также тремя СЛП, высвобождающимися при дегрануляции активированных нейтрофилов [30, 89, 102].