Секреторная дегрануляция нейтрофилов как триггер воспаления

03.02.2011

Установлено, что СЛП регулируют через РAR1 и PAR2 барьерную функцию эпителия и трансэпителиальную миграцию активированных лейкоцитов [26]. KG активирует тромбоциты через PAR4 и таким образом регулирует их взаимодействие с ней-трофилами в очаге воспаления [84]. ЛЭ запускает и регулирует через PAR1 апоптоз клеток легочного и кишечного эпителия [94]. ПР3 стимулирует через PAR2 образование и дифференцировку дендритных клеток [34]. Через PAR2 все СЛП регулируют секрецию клетками IL-8 и других хемокинов [102]. Причем от сигнального пути, связанного с активацией именно этого рецептора, зависит продукция цито-кинов СD4+ Т-лимфоцитами [88].

Регуляцию процессов фибринолиза и коагуляции СЛП осуществляют не только посредством активации плазминогена [58], расщепления фибрина [46] и антикоагулянтов (антитромбина Ill и гепаринового кофактора II) [2, 28], но и путем модуляции процесса активации PAR1 ключевым ферментом системы свертывания крови (тромбином) [69, 92].

Молекулярный механизм функциональной активации PAR уникален, так как лиганд, ответственный за активацию рецептора, является частью самого рецептора (рис. 2). При связывании с рецептором семейства PAR протеаза отщепляет N-концевой пептид, что открывает «привязанный» лиганд (пептид, агонист протеазы). Лиганд активирует рецептор, запуская каскад сигнальных реакций, приводящих к быстрой транскрипции генов, вовлеченных в развитие воспаления и иммунного ответа. Однако PARs можно активировать и без протеолиза - с помощью синтетических пептидов (так называемых PAR-Aps), соответствующих по аминокислотной последовательности специфическим лигандам. Это используется для изучения механизмов регуляции воспаления и иммунного ответа при инфекциях, реакциях гиперчувствительности и аутоиммунных заболеваниях, а также при разработке новых препаратов, обладающих противовоспалительными и иммуномодулирующи-ми свойствами [40, 75, 92].

Таким образом, анализ литературы за последнее десятилетие свидетельствует, что взгляды на роль нейтрофилов в сложных механизмах антибактериальной защиты, запуска и регуляции иммунного ответа существенно изменились. Нейтро-фильные гранулоциты, на долю которых у людей приходится около 90% циркулирующих в крови клеток врожденного иммунитета, уже не рассматриваются как клетки, выполняющие «единственно важную» функцию внутриклеточного переваривания поглощенных микроорганизмов и погибших аутологичных клеток. Они справедливо считаются многофункциональными клетками, инициирующими и координирующими иммунный ответ организма хозяина на внедрение инфекционного агента или тканевое повреждение, а также клетками, способными осуществлять киллинг бактерий при отсутствии фагоцитоза.

Механизмы активации протеолитически активируемого рецептора-2 (PAR2)

A. Рецептор в «неактивном» состоянии, в «ожидании» отщепления N-концевого пептида протеазой (перед белым прямоугольником).

B. Активация рецептора протеазой, приводящая к высвобождению «привязанного» лиганда (белый прямоугольник), связывающегося со специфическим сайтом рецептора (серый прямоугольник).

C. Активация рецептора без участия протеазы - синтетическим пептидом, соответствующим по аминокислотной последовательности «привязанному» лиганду.

Рисунок 2. Механизмы активации протеолитически активируемого рецептора-2 (PAR2)

Сигнальными молекулами, контролирующими, подобно гормонам, функцию различных клеток, во- влекаемых в процессы свертывания крови, воспаления, репарации тканей и синтеза специфических антител, являются СЛП, которые высвобождаются во внеклеточное пространство при дегрануляции активированных нейтрофилов.

Создание и практическое использование информативных методов оценки интенсивности секреторной дегрануляции нейтрофилов может открыть принципиально новые возможности для характеристики свойств иммуностимулирующих препаратов биологического происхождения. Особенно перспективен в этом плане метод импульсной проточной цитометрии [5, 9], c практическим использованием которого для оценки врожденного иммунного ответа на бактериальные антигены связывают будущее разработки вакцин [19].