Особенности врожденного иммунитета при вирусных инфекциях

03.02.2012

С.Г. Маркушин (s.g.markushin@rambler.ru)

НИИвакцин и сывороток им. И.И. Мечникова PAМH, Москва (mech.inst@mail.ru)

Резюме

В обзоре охарактеризованы основные элементы врожденной иммунной системы, включая различные классы патоген-распознающих рецепторов (TLRs, RLRs, NLRs), компоненты сигнальных внутриклеточных путей и основные семейства цитокинов (интерлейкины, интерфероны, хемокины и другие медиаторы межклеточных взаимодействий). Описаны методы активации различных иммунотропных клеток. Изложены факты, касающиеся экспрессии различных цитокинов при вирусных инфекциях. Подробно рассматриваются агонисты различных Толл-рецепторов и обсуждаются их адъювант-ные свойства. Освещены некоторые аспекты взаимодействия клеток и молекул врожденной и адаптивной иммунных систем, входящих в общий сложный механизм противовирусного иммунитета.

Ключевые слова: врожденная иммунная система, адаптивная иммунная система, противовирусный иммунитет, патогенраспознающие рецепторы, цитокины

Любой живой организм при столкновении с тем или иным чужеродным антигенным материалом, будь то бактерии, вирусы, му-тационно измененные собственные клетки, тканевые или органные трансплантаты, приводит в действие иммунные механизмы защиты. Индукция защитного ответа на патоген включает комплексное взаимодействие клеток и молекул врожденной и адаптивной иммунных систем, входящих в общий сложный механизм иммунитета.

Механизмы формирования специфического (адаптивного) иммунного ответа подробно исследованы на различных структурно-иерархических уровнях.

Основные элементы врожденной иммунной системы были обнаружены в последние два десятилетия. Важнейшую роль во взаимосвязи врожденной и адаптивной иммунных систем играют дендритные клетки. Эти, а также другие клетки врожденной иммунной системы экспрессируют патогенраспознающие рецепторы (PRR), которые еще носят название Толл-подобных рецепторов (Toll-like receptors - TLR) млекопитающих по аналогии с Толл-белками насекомых [42]. Эти рецепторы имеют широкую специфичность, способную определить общие структурные черты патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (РАМР) [29]. РАМР полученные из различных классов патогенов, распознаются семействами патогенраспознающих рецепторов, которые включают в себя TLR, С-лектин-подобные рецепторы типа С (CLR), Rig (retinoic acid-inducible gene)-пoдoбныe рецепторы (RLR) и нуклеотидсвя-зывающие рецепторы (Nucleotide oligomerization domain (NOD) receptors - NLR).

При взаимодействии рецепторов с патогенами происходит возбуждение различных сигнальных путей, которое в конечном счете приводит к активации антигенпрезентирующих клеток (АРС), с подключением адаптивной иммунной системы.

1. Патогенраспознающие рецепторы

TLR представляют семейство эволюционно консервативных патогенраспознающих рецепторов. Они являются трансмембранными рецепторами типа I, которые характеризуются повторами, обогащенными лейцинами (LRR), во вне- и внутриклеточном доменах (внутриклеточный - гомологичен домену интерлейкина-1 - TIR). Было установлено, что Толл-подобные рецепторы играют важную роль в распознавании специфических микробных компонентов, полученных из патогенов (бактерии, грибы, простейшие и вирусы). Описано десять функциональных семейств Толл-подобных рецепторов человека, многие из которых широко экспресси-руются различными иммунными клетками, включая дендритные клетки (DC), макрофаги, натуральные киллеры (NK), стволовые клетки, нейтрофилы, В-клетки, Т-клетки и некоторые неиммунные клетки (фибробласты, эпителиальные клетки). TLR могут быть разделены на субсемейства, распознающие сходные РАМР: TLR-1, TLR-2, TLR-4 и TLR-6 «узнают» липидные структуры; TLR-3, TLR-7, TLR-8 и TLR-9 - нуклеиновые кислоты. Большинство TLR (TLR-1, TLR-2, TLR-4, TLR-5, TLR-6 и TLR-10) экспрессиру-ются на клеточной поверхности, в то время как другие (TLR-3, TLR-7, TLR-8 и TLR-9) локализованы внутри эндосом. Толл-подобные рецепторы могут экспрессироваться и как гомодимеры, и как ге-теродимеры (TLR-2 + TLR-1 или TLR-2 + TLR-6), и каждый TLR распознает определенный элемент структуры микроба. Для сигнальной трансдукции TLR используют адаптерный белок MyD88 (myeloid differentiation primary response protein 88), за исключением TLR-3, который использует адаптерный белок TRIP (Toll-interleukin-l receptor), индуцирующий IFN-p. LPS (липополисахарид) при связывании с TLR-4 активирует как MyD88, так и TRIF.