Особенности врожденного иммунитета при вирусных инфекциях

03.02.2012

Заключение

Роль TLR в исходе гриппозной инфекции только начинает изучаться. Установление причины потери чувствительности макрофагов в верхних дыхательных путях к бактериальным агонистам TLR поможет пролить свет на дисфункцию TLR и их роль в качестве медиаторов повышенной чувствительности к бактериальной пневмонии после гриппозных инфекций [11]. Показано, что через 2-6 недель после инфицирования вирусом гриппа активность нейтрофилов в ответ на воздействие агонистов TLR-2, TLR-4 и TLR-5 была подавлена, что было связано со снижением продукции TLR-индуцированных цитокинов и коррелировало с высоким уровнем размножения грамположительных и грамотрицательных бактерий в легких. Было также продемонстрировано, что механизм трансмиграции нейтрофилов являлся следствием снижения сигналов хемотаксиса. Было установлено, что ответ периферических мононукле-арных лейкоцитов на воздействие TLR-лигандов у лиц, перенесших гриппозную инфекцию, был значительно ниже по сравнению с контролем [25]. Высокая частота постгриппозных осложнений, включая бактериальные инфекции, встречается у пожилых людей, кроме того, у них отмечается сниженный титр антител после вакцинации гриппозными вакцинами. Сокращение продукции TNF-a, IL-6 и IL-12p40 наблюдалось при стимуляции TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8 у пожилых по сравнению с молодыми людьми. Это различие наблюдается у 80% обследованных пожилых людей, несмотря на отсутствие сопутствующих заболеваний. Снижение продукции TLR-индуцируемых цитокинов было ассоциировано с отсутствием защитного эффекта специфических антител к тривалентной гриппозной вакцине.

Недавно было показано, что отдельные штаммы вирусов гриппа сероподтипов H1 и Н5 могут вызывать серьезные повреждения различных отделов респираторного тракта. Эти повреждения ассоциированы с сильной экспрессией цитокинов и хемо-кинов [70], в частности с повышенной продукцией TNF-α, IFN-γ, IL-8, IL-10, IL-6, белка МСР-1, JP-10. На модели обезьян было обнаружено, что вирус гриппа 1918 года значительно увеличивал уровень IL-6, IL-8, МСР-1 и RANTES в сыворотке крови животных. Можно предположить, что высокая вирулентность вируса гриппа каким-то образом ассоциирована с извращенной индукцией врожденного иммунитета [74]. Был обнаружен важный факт, что главными продуцентами избыточного количества цитокинов во время летальных гриппозных инфекций, вызванных вирусами A(H5N1) и A(H1N1), являются эндотелиальные клетки, выстилающие стенки кровеносных сосудов легочной ткани [71]. Сфинго-зин-1 - фосфатный рецептор S1P1 на поверхности эндотелиальных клеток - оказался ключевым элементом, вызывающим «цитокиновый шторм». Как было установлено, воздействие агонистов на рецепторы S1P1 вызывало резкое подавление этими клетками продукции IFN-1, цитокинов и хемокинов в бронхоальвеолярную жидкость, что приводило к замедлению инфильтрации легких моноцитами, макрофагами, нейтрофилами и NK. В настоящее время несколько фармацевтических компаний исследует ряд препаратов, взаимодействующих с рецептором S1P1.

Престимуляция врожденного иммунитета, по различным данным [55, 61, 75, 76], значительно снижала репродукцию вируса гриппа в легких мышей. Общая стимуляция врожденного иммунитета с помощью IFN-a, а также специфических TLR на модели мышей способствовала выживанию животных от летальной пневмонии [1, 8, 68, 79]. Недавно группа исследователей показала, что престимуляция TLR-4 с помощью LPS защищала мышей против летальной гриппозной инфекции [67] и повышала LD50для мышей в десять и более раз. В ходе дальнейшего исследования было отмечено, что боль- шинство изученных агонистов TLR в процессе стимуляции TLR снижало чувствительность животных к вирусу гриппа A(H0Nl)/PR8/34. Важно отметить, что противовирусный эффект престимуляции TLR в данном случае наблюдался и с вирусами птичьего гриппа, обладающими высокой патогенно-стью. Авторы делают вывод, что активный синтез и активная экспрессия вирусных антигенов могут вызвать гиперактивацию сигнальных путей TLR-4 и привести к сильному повреждению клеток респираторного тракта. Предполагается, что сигнальные пути TLR-4 могут иметь принципиальное значение в защите против высокопатогенных вирусов гриппа, в то время как сигнальные пути TLR-2 могли контролировать инфекцию, вызванную вирусом гриппа 1918 года.

Некоторые вышеизложенные факты свидетельствуют, что избыточная активация врожденного иммунитета во время вирусных инфекций представляет значительную угрозу для здоровья пациента. В этой связи наряду с разработкой противовирусных препаратов прямого действия особое внимание должно уделяться поиску факторов, контролирующих адекватный ответ врожденного иммунитета на вирусную инфекцию.