Особенности врожденного иммунитета при вирусных инфекциях

03.02.2012

Толл-подобные рецепторы конститутивно экс-прессируются главным образом на клетках мие-ломоноцитарного ряда и различных популяций лимфоцитов, имея свои особенности экспрессии на различных типах клеток [22, 83]. Каждый TLR кодируется своим собственным геном. Гены TLR расположены у человека на разных хромосомах. Конститутивная экспрессия генов TLR говорит о постоянной готовности лейкоцитов и других клеток к встрече и распознаванию патогенов. В любой момент сохраняется возможность усиле- ния ответа за счет увеличения количества рецепторов на клетках.

Уровень экспрессии TLR на лейкоцитах оценивается как умеренный - от сотен до нескольких тысяч рецепторов на клетку. Взаимодействие TLR с РАМР сопровождается проведением активаци-онного сигнала, ведущего к мобилизации защитных реакций. Связывание лигандов с TLR ведет к димеризации TLR и их взаимодействию с адап-терными молекулами, влекущему за собой запуск каскадной передачи сигнала [3]. Активация клеток происходит с участием различных TLR и нескольких механизмов передачи сигнала, о чем говорилось выше. В случае с MyD88 наблюдается последовательная активация серии киназ семейства IRAK (IL-1 receptor associated kinase), которая в конечном счете приводит к фосфорилированию и деградации ингибиторного белка IkB с высвобождением ядерного фактора NFkB (nuclear factor kappa-light) и перемещением в ядро. NFkB взаимодействует с промоторными участками целого ряда генов белков, активирующих и регулирующих развитие воспалительной реакции, включая гены цитокинов. Известно, что разные патогены после взаимодействия своих РАМР со специфическими TLR индуцируют одинаковый, универсальный путь активации воспалительного ответа по вышеуказанному механизму. Этот факт подтверждает данные о различиях во внеклеточных доменах TLR, обеспечивающих специфичность распознавания РАМР, и сходстве внутриклеточных доменов TLR, необходимых для проведения активационного сигнала.

Активация различных сигнальных путей после взаимодействия РАМР и TLR индуцирует экспрессию комбинаций генов и, как следствие, развитие различных защитных реакций.

В настоящее время общепризнано существование двух сигнальных внутриклеточных систем. Одна включает TLR-2, TLR-4, TLR-5, TLR-7, TLR-9 и внутриклеточные молекулы MyD88, IRAK, TRAF, NFkB. Эта система, как правило, активирует ранний провоспалительный ответ. В другую систему входят TLR-3, TLR-4 (возможно, TLR-7 и TLR-8), адаптерный белок TRIF и внутриклеточные белки TRAM (TRIF-related adaptor molecule), TBK1, IRF3 (interferon regulatory factor). Эта сигнальная система обеспечивает активацию противовирусного ответа. TLR-3 является ключевым элементом данного сигнального пути, поскольку взаимодействует с вирусной двуспиральной РНК. TLR-4 одинаково эффективно участвует в активации обеих внутриклеточных сигнальных систем.

Таким образом, имеется два важных типа реакций врожденного иммунитета: первый - антибактериальная защита с развитием воспалительной реакции в тканях, второй - противовирусный ответ с участием интерферона первого типа, который является основным противовирусным медиатором врожденного иммунитета. в дополнение к Толл-подобным рецепторам врожденная иммунная система использует отдельные рецепторы, локализованные в клеточном ци-тозоле, для инициации антивирусного иммунного ответа. Они включают семейство РНК-хеликазных рецепторов, называемых RLR [81, 82]. Члены семейства RLR включают Rig-1, MDA-5 (melanoma-differentiation-associated gene 5) и LGP2 (laboratory of genetics and physiology 2) [36]. В отличие от TLR, которые распознают вирусные нуклеиновые кислоты в эндосомах, RLR идентифицируют сигналы вирусной репликации в цитозоле инфицированных клеток. Большинство вирусов продуцируют dsPHK (double stranded RNA) в инфицированных клетках. Сначала Rig-1 и MDA-S были определены как сенсоры синтетического аналога dsPHK поли-1:С (синтетический аналог двуспиральной РНК (dsPHK) и агонист TLR-3 и MDA-5). Затем было показано, что Rig-1 вовлечен в распознавание поли-1:С с последующей активацией факторов транскрипции - ядерного фактора кВ и регуляторных факторов 3 и 7 интерферона, ведущей к продукции воспалительных цитокинов и интерферона-1 [32]. После распознавания вирусной РНК Rig-1 и MDA-5 связываются со стимулятором промотора IFN-p (IPS-1) через CARD (caspase recruitment domains - домен, привлекающий и активирующий каспазы). IPS-1 локализован в митохондриях и действует как адаптер, который связывает RLR с продукцией интерферона 1-го типа [34].