Особенности врожденного иммунитета при вирусных инфекциях

03.02.2012

NLR является семейством цитоплазматических PRR, которые содержат три различных домена: С -терминальный домен LRR, ответственный за распознавание лиганда, центральный домен - NACHT, ответственный за самоолигомеризацию и активацию NLR, и N - терминальный домен, ответственный за взаимодействие «белок-белок» с целью инициации проведения внутриклеточного сигнала. NLR сгруппированы в несколько субсемейств на основе структуры эффекторных доменов и NACHT-доменов: NOD, NACHT, белки, содержащие повторы, обогащенные лейцинами, и Pyrin-домен (NALP), IPAF и ингибиторные белки апоптоза нейронов (NAIP). Субсемейства NOD и IPAF содержат эффек-торные домены CARD, NALP и NAID - эффекторный домен пирин (PYD) и три повтора апоптозного белка-ингибитора бакуловирусов (BIR) соответственно. Хотя функции многих из этих PRR неизвестны, можно предполагать, что их главная роль заключается в распознавании цитоплазматических микробных РАМР и эндогенных danger-сигналов, инициирующих иммунный ответ [17, 72].

Отдельные NLR (NALP и IPAF) формируют муль-типротеиновый комплекс, активирующий киназу, получивший название «инфламмасома», который процессирует провоспалительные цитокины, включая IL-1β. Среди инфламмасом NALP3 особенно эффективна в распознавании различных молекул, включая бактериальные и вирусные РАМР и danger-сигналов (аденозинтрифосфаты (АТФ), кри- сталлы уратов натрия (MSU) и др.) [16]. Было обнаружено, что вирусные инфекции сопровождаются активацией инфламмасом. Как вирус Сендай, так и вирус гриппа активируют инфламмасомы NALP3 в макрофагах, обработанных АТФ в течение 30 минут in vitro [31]. Кристаллы мочевой кислоты также активируют инфламмасомы NALP3, и было показано, что вирус гриппа мог индуцировать накопление мочевой кислоты в бронхоальвеолярных смывах и сыворотке мышей [2]. Мочевая кислота, выделяемая из поврежденных клеток, стимулировала созревание дендритных клеток и при взаимодействии с антигеном gpl20 ВИЧ-1 in vivo значительно повышала уровень Т-клеток CD8 [66].

Имеются данные, что мыши с дефектными NALP3, содержащими домен, активирующий киназу (ASC) или киназу-1, теряют способность продуцировать антитела к антигену, введенному в комбинации с гидроокисью алюминия в качестве адъюванта, но продуцируют иммунный ответ при введении полного адъюванта Фрейнда [15].

Активация сигнальных путей с участием новых семейств внутриклеточных PRR, таких как RLR или NLR, также может способствовать осуществлению врожденного иммунного ответа. Агонисты для этих рецепторов могут осуществлять TLR-независимую адъювантную активность. На самом деле показано, что IL-1β-конвертирующий фермент (ICE) - фактор, активирующий протеазу (IPAF) и входящий в состав NLR, - распознает флагеллин. Однако другие исследования подтвердили, что TLR-активация существенна для адъювантной активности определенных вакцин. В частности, было продемонстрировано прямое участие TLR-4 в активации врожденного иммунитета при иммунизации коклюшной вакциной [23]. Также установлено, что защита против вируса желтой лихорадки вовлекает активацию плазмоцитоидных и других дендритных клеток через многочисленные TLR [58].

Недавние исследования на лабораторных животных, однако, выявили, что по крайней мере для индукции антител, которая является основой защитного иммунитета, вызываемого бактериальными и вирусными вакцинами, активация TLR-сигнальных путей не является столь важным событием, как предполагалось до последнего времени. Мыши с дефектом компонентов, входящих в TLR (сигнальные пути MyD88 или TRIF), были способны осуществлять активную продукцию антител к Т-зависимому антигену, когда антиген вводился в комбинации с гидроксидом алюминия, полным и неполным адъювантом Фрейнда и монофосфори-лом липида А (MPL) [18]. В отсутствие TLR вирусы или клетки в состоянии апоптоза могут вызвать эффективный иммунный ответ у таких животных [46]. Более того, было продемонстрировано, что отсутствие TLR-5 не оказывает существенного влияния на способность флагеллина инициировать индукцию Т-зависимого ответа антител на вводимый антиген [62].