Особенности врожденного иммунитета при вирусных инфекциях

03.02.2012

2. Цитокины

Согласно современным представлениям, цитокины - новый класс эндогенных полипептидных медиаторов, осуществляющих межклеточные взаимодействия и регулирующих развитие ряда физиологических функций иммунных клеток, в конечном счете направленных на поддержание нарушенного гомеостаза. Цитокинами являются интерфероны, интерлейкины, ростовые и колониестимулирующие факторы, хемокины, трансформирующие ростовые факторы, а также белки группы фактора некроза опухолей. Основными свойствами цитокинов можно считать отсутствие антигенной специфичности, плейотропность, индукцию внутриклеточного сигнала при взаимодействии со специфическими клеточными рецепторами, формирование специфической цитокиновой сети. Перечисленные специфические особенности цитокинов позволяют рассматривать их как самостоятельную систему регуляции иммунных процессов, существующую параллельно с нервной и эндокринной системами.

Активация местного воспаления и развитие системного иммунного острофазового ответа обеспечиваются индукцией синтеза провоспалительных цитокинов: IL-12, IL-6, IL-18, TNF-α, IL-1. Эта группа цитокинов продуцируется моноцитами-макрофагами и другими неиммунными клетками, включая фибробласты и эндотелиальные клетки. Она обеспечивает в первую очередь подъем температуры тела, а также активацию натуральных киллеров и макрофагов. Предполагается, что каждый из цитокинов этой группы имеет более узкие специфические функции. В частности, IL-6 отвечает за активацию Т- и В-лимфоцитов, IL-12 обеспечивает активацию NK-клеток и дифференциацию лимфоцитов, TNF-a индуцирует локальное воспаление, повышение проницаемости сосудов и повышение температуры тела. TNF-a также аккумулирует лимфу в месте воспаления, иммуноглобулины и комплемент в воспаленной ткани. При вирусных инфекциях происходит активация интерферонов (IFN-α, IFN-β, IFN-γ), которые действуют в различных направлениях, ингибируя вирусную репликацию. Интерфероны участвуют в создании транзиторной стадии антивирусной резистентности в клетках, чувствительных к вирусной инфекции. Эта стадия включает в себя синтез определенных молекул с антивирусными свойствами (олигоаденилатсинтетаза, которая интерферирует с синтезом вирус-специфических ДНК и РНК и активирует эндорибонуклеа-зы, деградирующие вирусные тРНК). IFN-α и IFN-β также приводят в действие определенные гены (в частности, Мх-ген), которые экспрессируют антивирусные белки. Наконец, интерфероны повышают экспрессию определенных белков, позволяющих CD8+ и NK распознавать инфицированные клетки.

В развитии вирусной инфекции цитокины активируют ключевые элементы врожденного и адаптивного иммунитета. В частности, они динамично участвуют в активации дендритных клеток (DC). Пу- тем усиления экспрессии костимуляторных молекул CD40, CD80, CD86 в DC IFN выполняет важную функцию в кросспраймировании CD8+ Т-клеток.

Особо важную роль цитокины играют в осуществлении пролиферации и дифференциации иммунных клеток. При этом IL-12p70 обеспечивает процесс пролиферации и дифференциации Th1-лимфоцитов, а IL-4 и IL-6 - лимфоцитов Th2 и Thl7 [30]. Параллельно с активацией DC наблюдается нарастание экспрессии IL-12 и IFN-p.

Цитокины играют ключевую роль в активации Th1-лимфоцитов. IL-12p70 участвует в формировании Th1-клеток через сигнальный элемент STAT1 (signal transducers and activators of transcription) [69]. Следует отметить, что в индукции Thl-клеток с помощью dsPHK также участвуют TNF-a, IFN-1 и IL-18. Активированные Th1-клетки продуцируют IL-2 и IFN-γ, которые являются кофакторами для синтеза CD8+ Т-клеток. IFN напрямую активирует DC, что приводит к индукции белков главного комплекса гистосовместимости I и II классов (МНС I, МНС II), а также кофакторов CD40, CD80, CD83, CD86. IFN-a и IFN-p индуцируют экспрессию хемокиновых рецепторов для миграции DC с периферии кТ-клеточной области лимфоидных органов. IFN-1 также необходим для осуществления С04+-адаптивного ответа и увеличения кросспрай-мирующей активности миелоидных DC. Активного участия цитокинов требует активация Thl7-клеток. В первую очередь TgF-β дифференцирует наивные Т-клетки или в Thl7-, или в Treg-клетки под влиянием поляризационных сигналов. IL-6 - мощный поляризационный сигнал для формирования ТИ17-клеток и фактор, блокирующий развитие Treg-клеток [60, 48]. Для пролиферации и стабилизации Thl-клеток необходимо участие IL-23. Синтез IL-17 способствует продукции провоспалительных факторов, таких как IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a. Нарушение регуляции синтеза Thl7-клеток ведет к возникновению аутоиммунных заболеваний. IFN-1 можно рассматривать как главный фактор, связывающий врожденный и адаптивный иммунитет. Кроме активации DC IFN-1 способен индуцировать антиген-специфический CD8+ и CD4+ Т-клеточный ответ и повышать первичный ответ антител. IL-10 действует как супрессивный сигнал на адаптивный иммунитет. Экспрессия IL-10 наблюдается при воздействии поли-1:С в отсутствие антигена.