Особенности врожденного иммунитета при вирусных инфекциях

03.02.2012

3. Цитокины при вирусных инфекциях

Гриппозные инфекции характеризуются значительной инфильтрацией нейтрофилов в верхних дыхательных путях, а также в бронхах, бронхиолах и альвеолах, трахее. Этот процесс сопровождается продукцией цитокинов воспаления и хемо-кинов. Предварительная обработка нейтрофилов человека гранулоцит-макрофагальным колоние-стимулирующим фактором повышает секрецию IL-8. Было обнаружено, что продукция цитокинов в инфицированных нейтрофилах требует проник- новения вируса в клетки без его внутриклеточной репликации.

Также необходимыми условиями продукции цитокинов являются закисление эндосом и потеря вирионом вируса оболочки. Было показано, что TLR-7 важен для распознавания вирионов вируса и продукции цитокинов нейтрофилами. Эти факты указывают на активацию нейтрофилов при гриппозной инфекции и роль TLR-7 и TLR-8 в иммунном ответе.

Установлено, что заражение обезьян вирусом «испанки» (пандемическим вирусом 1918 г.) сопровождается продукцией патологического иммунного ответа, характеризующегося неконтролируемой и аберрантной активацией врожденной иммунной системы.

Множественные хемокины индуцируются в легких животных, инфицированных вирусом гриппа, включая М1Р-1а (CCL3), М1Р-1р (CCL4), М1Р-За (CCL20), RANTES (regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted) (CCL5), MIP-2 (CXCL2) и IP-10 (CXCLIO).

Следует отметить, что фатальные случаи инфицирования вирусом A(H5N1) у человека ассоциированы с высоким уровнем цитокинов воспаления в периферической крови, включая IP-10, МСР-1 (CCL2), MIG (CXCL9) и IL-8 (CXCL8) [10]. Таким образом, понимание механизмов хемокинового и цито-кинового ответов на гриппозную инфекцию имеет важное значение, поскольку чрезмерная продукция цитокинов может повлиять на вирусный патогенез.

Показано, что взаимодействие РНК вируса гриппа с TLR7 и TLR8 является ключевым элементом для продукции цитокинов воспаления нейтрофилами [77].

Доказана важность рецептора Rig-1 в активации IFN-1 при иммунном ответе in vivo против вируса гриппа [35].

Будущие изучения покажут, как баланс продукции цитокинов воспаления и IFN определяют течение гриппозной инфекции.

Были исследованы экспрессия воспалительных цитокинов и экспрессия Толл-подобных рецепторов в клетках трахеи, легких и тонкого кишечника цыплят, инфицированных вирусом гриппа птиц A(H9N2) [54]. Авторы показали, что индукция цитокинов увеличивалась параллельно с увеличением титра вирусов в трахее, легких и кишечнике инфицированных цыплят, причем наивысшая продукция TNF-α и IFN-y наблюдалась через четыре дня после начала инфекции, когда был отмечен пик размножения вируса в легких. Предварительное изучение дало повод считать, что цитокины могли быть вовлечены как в освобождение организма от вируса, так и в патологическое повреждение инфицированных тканей. Изучение линии макрофагов цыплят, инфицированных вирусом A(H9N2), показало, что цитокины воспаления, такие как IL-1β и IL-8, имели повышенный уровень [80]. Однако эта работа не исследовала индукцию воспалительных цитокинов in vivo, что было сделано в изучении свиней и лошадей, инфицированных вирусом гриппа. Было установлено, что продукция воспалительных цитокинов зависела от выраженности клинических симптомов [59]. При заражении трехнедельных поросят вирусом гриппа свиней A(H1N1)/Swine/Belgiuml/98 цитокины воспаления - IFN-α, IL-6, IL-1 и TNF-α - имели наивысший уровень содержания в бронхоальвеолярных смывах через 24 - 39 часов, когда титр вируса и клинические признаки были наиболее выражены. При инфицировании лошадей вирусом лошадиного гриппа A(H3N8)/Equine/Kildare/89 количество цитокинов воспаления - IFN-1β, IFN-1β, IL-6 и TNF-α - повышалось в процессе развития инфекции.