Особенности врожденного иммунитета при вирусных инфекциях

03.02.2012

При инфицировании людей высокопатогенным вирусом гриппа A(H5N1), а также мышей этим вирусом или пандемическим вирусом гриппа 1918 года наблюдалось повышение продукции воспалительных цитокинов [57]. В легких пациентов, инфицированных вирусом гриппа птиц A(H5N1), отмечалось повышение экспрессии белка МхА, IFN-a и IP-10. Заражение мышей вирусом A(H5N1) или пандемическим вирусом 1918 года вело к быстрой инфильтрации легких макрофагами и нейтрофилами с продукцией цитокинов воспаления IL-1α, IL-6 и IFN-γ.

При изучении кинетики экспрессии генов, кодирующих цитокины воспаления или TLR, в организме цыплят, инфицированных вирусом A(H5N1), было показано, что различные цитокины экспрессируют-ся в разное время. В трахее индукция TNF-α была одинаковой в первый, второй или четвертый день инфекции, в то время как индукция IFN-γ увеличивалась с течением времени. Индукция TLR-4 в трахее инфицированных цыплят была наивысшей в первый день инфекции, TLR-5 (в кишечнике) - на четвертый день.

Можно сделать вывод, что инфицирование цыплят вирусом гриппа A(H5N1) вызывает продукцию цитокинов воспаления в трахее, легких или кишечнике путем активации различных TLR.

Группой исследователей изучалась индукция цитокинов и Толл-подобных рецепторов в организме пациентов, инфицированных вирусом гриппа A(H1N1) [45]. У пациентов обнаруживалось повышение экспрессии TLR-2, TLR-3, TLR-9 и отсутствие изменений в экспрессии TLR-4, TLR-7, TLR-8. У беременных женщин наблюдалась только экспрессия TLR-9. Также было отмечено повышение экспрессии цитокинов IL-2, IL-6, IFN-y, TNF-α и снижение - IL-10. Синтез IL-4 не изменялся. У беременных женщин выявлялось повышение экспрессии только IL-2 и TNF-α.

Предполагается, что TLR-9 является ключевым рецептором среди PRR для обнаружения и связывания вирусов гриппа.

Распознавание рецепторами LTR-7/8 вирионов вируса гриппа существенно для индукции защит- ного иммунного ответа к главному антигену вируса - гемагглютинину. Интересно, что вирусный белок скорее, чем нуклеиновая кислота (dsPHK), способен к стимуляции иммунного ответа через TLR-сигнальные пути. НА-белок играет важную роль в патогенности, ассоциированной с пандемическим вирусом гриппа 1918 года. РНК вируса гриппа узнается различными клеточными рецепторами (в т.ч. TLR, RLR) и адаптерными молекулами MyD88 (TLR), IPS (RLR). Комбинированное действие отдельных рецепторов и сигнальных путей вовлечено в регуляцию врожденного иммунного ответа на гриппозную инфекцию. Имеются убедительные доказательства, что неиммунные клетки (эпителиальные и миелоидные) индуцируют IFN-1 через IPS-1, в то время как иммунные клетки (pDC, В-клетки) - через MyD88 [12, 35, 47].

При вирусной инфекции MyD88 играют главную роль в создании адаптивного иммунного ответа, который осуществляется в этом случае через продукцию антител В-клетками и CD4-клетками γ-интерферона. Интересно отметить, что при последующем инфицировании гриппозные TLR-3 и TLR-7 теряют свою актуальность в активации, пролиферации и проявлении эффекторных функций клетками CD4 или CD8 [21].

4. Агонисты TLR - адъюванты нового поколения для вирусных вакцин

Вакцины нового поколения против вирусных инфекций создаются на основе рекомбинантных белков. Они более безопасны, но одновременно и менее иммуногенны, чем традиционные вирусные вакцины. Чтобы повысить их иммуногенность, используют разнообразные адъюванты.