Особенности врожденного иммунитета при вирусных инфекциях

03.02.2012

У LPS бактериального происхождения - мощного агониста TLR-4 - обнаружены адъювантные свойства, однако он оказался слишком токсичным для использования в вакцинах для людей [9]. Химически модифицированное производное ли-пидной области LPS - монофосфорил липида А (MPL) - оказалось намного менее токсичным и обладает высоким иммуностимуляторным потенциалом. MPL стал первым лигандом TLR, одобренным для использования совместно с вакциной против гепатита В. Следует отметить, что водный раствор MPL повышает уровень антител, масляный - более эффективен в стимуляции Т-клеточного иммунного ответа. Адъювант AS02 - водно-масляная эмульсия, содержащая MPL и QS-21 (иммуностимулятор - производное сапонина), - индуцирует сильное повышение антител и Th1-клеточный ответ. Применение AS02 одобрено в клинических испытаниях вакцин против папилломавируса человека, гепатита В и ВИЧ-инфекции [7, 33, 50]. Клинические испытания AS01 - липосомального препарата, также содержащего MPL, - показали, что он индуцировал гуморальный и клеточный иммунный ответ, включая рост числа цитотоксических Т-лимфоцитов.

Адъювант MF59 (водно-масляная эмульсия) был включен в лицензированную гриппозную вакцину, которой в течение 10 лет привито около 50 млн человек [56]. Было обнаружено, что MF59 более эффективен, чем адъюванты на основе алюминия. Недавно MF59 был использован в качестве адъю-ванта (Е6020) для субъединичной гриппозной вакцины [6]. MF59 активирует DC, но его механизм действия на клеточные рецепторы недостаточно изучен [14]. Было показано, что MF59 вместе с CpG и гидроокисью алюминия стимулировали врожденный иммунитет в месте инъекции. Кластер генов, активируемый всеми адъювантами, индуцировал синтез цитокинов IL-1β и IL-2, а также хемокинов (CCL2, CCL12, CXCL10) и адгезионных молекул [52].

Было обнаружено, что поли-I:С имел мукозаль-ную активность, когда вводился интраназально с инактивированной гриппозной вакциной. Поли-1:С повышал мукозальный и системный гуморальный ответ, который обеспечивал полную защиту против гомологичного и гетерологичного вируса гриппа, включая высокопатогенный вирус гриппа птиц A(H5N1) [28]. Адъювантный эффект поли-I:С обеспечивался активацией TLR-3 и цитоплазмати-ческого MDA-5 [38]. Синтетический аналог поли-I:С - поли-С12U - в качестве адъюванта имеет низкую токсичность, что подтверждено отсутствием побочных эффектов при использовании более чем 75 тыс. доз вакцины.

Белковый компонент бактерий флагеллин, обеспечивающий их подвижность, - агонист TLR-5 [5, 27, 51]. В настоящее время клинические испытания (3-я фаза) вакцины против Pseudomonas aeruginosa (вызывает фиброз мочевого пузыря), содержащей флагеллин бактерии в качестве адъюванта, показали 30%-ное снижение развития инфекции [13].

Одноцепочечная РНК - лиганд мышиных TLR-7 и человеческих TLR-8 [24]. Аналоги одноцепочеч-ной РНК соттветственно являются лигандами для TLR-7 и TLR-7/8 [20]. Синтетические соединения, которые связываются с TLR-7/8, индуцируют активацию и созревание дендритных клеток.

Отдельные синтетические имидазохинолины имеют потенциальное антивирусное и противораковое действие, поскольку они индуцируют цитокины воспаления, особенно IFN-α. Одно из этих имидазохинолиновых соединений - имикви-мод - было одобрено для лечения определенных видов онкологических заболеваний и инфекций, вызываемых папилломавирусом [26].

Эффективным лигандом для TLR-9 служит бактериальная ДНК, которая содержит неметили-рованные CpG-динуклеотиды. Потенциальные адъюванты для противовирусных вакцин - синтетические олигонуклеотиды (ODN), содержащие CpG-динуклеотиды. Их функция заключается в активации TLR-9-сигнальных путей [38]. В 2008 году при проведении клинических испытаний вакцины против гепатита В с CpG-олигонуклеотидами в ка- честве адъювантов наблюдались случаи грануле-матоза Вегенера - аутоиммунного заболевания, сопровождающегося воспалением кровеносных сосудов. Этот факт может быть объяснен невысоким уровнем экспрессии TLR-9 на клетках человека по сравнению с мышиными клетками.