Особенности врожденного иммунитета при вирусных инфекциях

03.02.2012

Установлено, что различные TLR могут работать вместе. С учетом этого разработана экспериментальная вакцина против гриппа A(H1N1) и A(H5N1). Комбинация MPL и синтетического лиган-да TLR-7 позволила резко снизить дозу антигена A(H5N1) - 0,1 мкг данного антигена в сочетании с экспериментальным антигеном давали эффект, сходный с эффектом дозы 10 мкг антигена в комбинации с гидроокисью алюминия [64].

Исследование внутриклеточных сигнальных путей, вовлеченных в продукцию IFN-1, позволило разработать новый адъювант [39]. Конструирование различных фьюжн-полипептидов, соответствующих внутриклеточным сигнальным молекулам Rig-1, дало возможность использовать их в качестве адъювантов для вакцины против гриппа [39].

X. Ли с сотрудниками продемонстрировали, что адъюванты QuilA и хитозан активируют NALP3-инфламмасомы in vitro, что свидетельствует о том, что отдельные адъюванты могут обладать общим механизмом действия [43]. Увеличение продукции IL-1β в дендритных клетках путем активации NALP3 - свойство многих адъювантов [63].

5. dsPHK как адъювант в вакцинах против вирусных инфекций

Двуспиральные вирусные РНК или ДНК - наиболее четкие вирусные маркеры, распознаваемые элементами врожденного иммунитета в качестве сигнала опасности. Как потенциальный активатор врожденного и адаптивного иммунитета dsPHK, вводимая одновременно с чужеродным антигеном, может действовать как адъювант.

После стимуляции dsPHK наблюдается продукция IFN-1, рассматриваемая как главный фактор, связывающий врожденный и адаптивный иммунитет. Помимо DC (аутокринно и паракринно) активируются CD8+ Т- и CD44-Th-клетки и увеличивается титр первичных антител. У TLR-3-^" мышей отсутствует пролиферация С08ч-Т-клеток и продукция IFN-y при введении dsPHK и антигена. Предполагается, что адъювантный эффект в этом случае может быть TLR-3-зависимым без прямого эффекта на CD8+ Т-клетки. Спленоциты из неиммунных мышей могли продуцировать IL-10 при стимуляции поли-1:С в отсутствие антигенов. Также показано, что адъювантный эффект поли-1:С требует совместной активации TLR и цитоплазматических Rig-1-сигнальных путей [36].

При иммунизации мышей вакциной против гриппа птиц A(H5N1) со стабилизированной dsPHK в качестве адъюванта титр антител в три раза превосходил таковой при иммунизации той же самой вакциной с адъювантом Фрейнда [40, 41]. Вве- дение мышам только одной стабилизированной dsPHK также снижало возможность размножения вирулентного вируса гриппа A(H5N1) в легких мышей [41].

Иммунопротективные свойства dsPHK в отношении вируса гриппа были продемонстрированы в исследованиях других авторов при использовании иных синтетических аналогов dsPHK [78, 79]. При совместном введении стабилизированной dsPHK и HBs-антигена наблюдалось значительное повышение специфических антител [65]. Однако только dsPHK не вызывала активации Т-клеток CD4+ и CD8+-. При этом большинство исследований в этом направлении свидетельствует, что использование dsPHK в качестве адъюванта активирует иммунный процесс по типу Th1, задействуя как CD4+, так и CD8+ Т-клетки [53, 73]. Это говорит о том, что адъювантные свойства различных dsPHK-молекул могут сильно различаться [4].

Таким образом, вирусные инфекции обнаруживаются TLR-3, Rig-1 и MDA-5 (два члена семейства RLR), NLRP3 (белок семейства NLR, содержащий домен пирин) через промежуточные формы репликации вирусной dsPHK. Совокупность этих рецепторов индуцирует активацию цитокинов воспаления, включая интерфероны 1-го типа - IFN-α и IFN-β.