Особенности врожденного иммунитета при вирусных инфекциях

03.02.2012

Следовательно, праймированные CD4+- Т-клетки, программируемые различными цитокинами и другими факторами DC и иных иммунных клеток, в конечном счете дифференцируются в клетки Thl, Th2 или Th17-эффeктopныe, или регуляторные, Т-клетки (Treg) [49]. Наивные CD4+ Т-клетки при взаимодействии с IL-12 стимулируют экспрессию STAT и последовательно, через T-bet (из семейства факторов транскрипции Т-Ьох) превращаются в Thl-клетки [69]. Активируемые Th1-клетки продуцируют цитокины IL-2 и IFN-γ, которые служат активаторами CD8+ клеток, а также активируют mDC (миелоидные дендритные клетки). Сигналы Th1-клеток важны для CD8+ Т-клеточной пролиферации и функционирования. Полагают, что dsPHK способна индуцировать продукцию IL-12p70, который снижает порог Th1-ответа и тем самым обеспечивает адаптивный иммунный ответ Thl через TLR-3 и JNK (C-Jun N-терминальная киназа)-сигнальные пути. TNF-α, IFN-1 и IL-18 также играют важную роль в индукции Th1-иммунного ответа при воздействии dsPHK. IFN-1 может активировать mDC, индуцируя продукцию МНС I, МНС II, CD40, CD80, CD86 и высокий уровень экспрессии CD83. IFN-α, -β увеличивает также экспрессию хемокинов с рецептора CCR7 на рецепторы CCL19 и CCL21, которые стимулируют миграцию mDC из периферических тканей в Т-клеточную область лимфоидных органов. IFN-1 также необходим для генерирования Th1-CD4+- адаптивного Т-клеточного ответа, в то время как IL-12p40 и IFN-2 не являются необходимыми. В этом случае активация Th1-иммунного ответа, индуцируемого dsPHK, возможно, обусловлена ее способностью вызывать бурный рост IFN-1. Однако при низких концентрациях dsPHK (ОД - 1 мкг/мл) лимфоциты человека экспрессируют цитокин IL-4. На самом деле, когда вводится dsPHK совместно с белком-антигеном, отмечается индукция не только Th1-, но и ТМ2-иммунного ответа.

Активированные dsPHK и специфическим антигеном DC способны в свою очередь активировать антиген-специфические CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты (CTLs) путем кросспрезентации и кросспраймирования. При инфицировании РНК-содержащими вирусами миелоидных дендритных клеток (mDC) образующиеся вирус-специфические dsPHK связываются с цитозольными N0D-подобными рецепторами, образуя большие цито-плазматические комплексы - инфламмасомы, которые обеспечивают протеолитическую активацию провоспалительных цитокинов IL-1 и IL-18. Формирование и активация инфламмасом способствует превращению mDC в антигенпрезентирующие клетки.

АРС презентирует эндогенные антигены, включая те, которые вместе с МНС I активируют наивные CD8+ лимфоциты вместе с костимуляторными факторами и сигналами-инструкциями, превращая их в МНС l-CTLs. Однако во многих случаях вирус не попадает в mDC прямо, но инфицирует другие клетки. В таком случае вирусный антиген и dsPHK могут проникнуть из этих клеток в mDC, которые в свою очередь презентируют антигенные эпитопы МНС I лимфоцитам CD8+, индуцируя ци-тотоксический ответ. Этот механизм называется кросспраймированием и индуцирует сигнальные пути TLR-3 - TRIF и MDA-5 MAVS (также известного как IPS-1, VISA или CARDIF) [36]. Процесс поглощения антигенов mDC включает фагоцитоз отдельных костимулированных антигенов, пиноци-тоз растворимых антигенов и кросспрезентацию с использованием Fc-рецепторов, маннозных рецепторов и Dectin-1 [44]. Получены факты, свидетельствующие, что NLRP3-инфламмасомы вовлечены в активацию CTLs [19].

Лимфоциты Th17 принадлежат к Th-клеточному субсету, который преимущественно продуцирует IL-17, IL-17F, IL-22 и IL-21, но не IFN-γ или IL-4. Наивные Т-клетки по воздействием TgF-p (фактор трансформирующего роста) дифференцируются на два противоположных вида: Th17 и Treg с участием различных поляризационных сигналов. IL-6 служит поляризационным сигналом для формирования Th17, которое включает транскрипционную программу, инициированную TgF-β для формирования Th17 и блокировки индукции Treg [48, 60]. IL-23 обеспечивает увеличение количества и стабильность фенотипа Th17. Транскрипционный фактор ROR-yt - ключевой фактор, управляющий дифференциацией клеток Th17, - индуцирует транскрипцию гена IL-17 в наивных Т-хелперных клетках и также требуется для формирования продуцирующих IL-17 клеток в присутствии IL-6 и TgF-β. Вирусные инфекции опосредуются через промежуточные формы вирусной репликации dsPHK TLR-3, а также Rig-1, и MDA-5, и NLRP-3. Совокупность этих рецепторов индуцирует активацию воспалительных цитокинов провоспалительными лимфоцитами, включая IFN-1 - IFN-α и IFN-β.