Сравнительная оценка активности анти-HBs

04.04.2012

Варианты ВГВ, в отношении которых вакцинация оказалась неэффективной, получили название мутантов «вакцинного ускользания», или «escape»-мутантов ВГВ. Практически все они имеют замены в а-детерминанте HBsAg. Наиболее известная мутация подобного рода - G145R. Впервые «escape»-мутанты ВГВ были обнаружены при обследовании рожденного инфицированной матерью ребенка, для предотвращения инфицирования которого была безуспешно использована вакцинация против ГВ [2]. С тех пор в литературе появилось множество упоминаний о подобных случаях [5, 12]. Считается, что широкое использование вакцин, не способных защитить от мутантов ВГВ, может постепенно привести к замене вируса «дикого» типа на мутантные формы ВГВ [6].

В Сингапуре у 41 из 345 (около 12%) новорожденных, родившихся от HBsAg/HBeAg-позитивных матерей, несмотря на присутствие анти-HBs-антител, индуцированных вакцинацией и введением специфического иммуноглобулина, не удалось предотвратить инфицирования ВГВ. У большинства вирусных изолятов, выделенных из крови заболевших, была обнаружена мутация G145R [3, 11].

При обследовании 1092 новорожденных, родившихся в США с 1981 по 1993 год от HBsAg-позитивных матерей, у 94 (8,6%) был выявлен гепатит В. При этом всем участвующим в исследовании детям проводились вакцинация и специфическая терапия анти-ВГВ-иммуноглобулинами. У 17-ти из 94 заболевших обнаружена мутация G145R, а еще у 22-х - мутации в 142 - 145-й позициях HBsAg [8].

На Тайване в ходе выполнения 10-летней программы повсеместной вакцинации детей против гепатита В зафиксирован рост числа инфекций, обусловленных «escape»-мутациями, преимущественно во второй петле а-детерминанты, прежде всего G145R, - с 7,8% (1984 г.) до 28,1% (1994 г.). При этом распространенность HBsAg-мутантов была достоверно (Р = 0,0003) выше у детей, которые прошли полный курс вакцинации, нежели у невак-цинированных [7]. Около половины случаев обнаружения ВГВ с помощью молекулярных тестов у HBsAg-/анти-НВс-негативных, но ДНК ВГВ/aнти-HBs-позитивных доноров, вакцинированных против гепатита В, не было связано с инфекцией периода серологического «окна», а обусловлено HBsAg-мутантным «прорывом» [5]. Все вышеизложенные данные привели к возникновению точки зрения о необходимости скорейшей разработки вакцины, эффективной в отношении «escape»-мутантов ВГВ.

В это же время группа авторов, продемонстрировавшая инфекционность мутанта G145R на модели инфекции ВГВ у шимпанзе, показала, что лицензированные рекомбинантные вакцины способны индуцировать протективный иммунитет не только против ВГВ «дикого» типа, но и против мутанта G145R [10]. Однако, во-первых, эта модель не адекватна ситуации с «прорывом» инфекции у новорожденных, вакцинированных против гепатита В. Во-вторых, модель неадекватна еще и потому, что инфекция ВГВ протекает у шимпанзе совсем по-иному, чем у человека, - в сглаженной форме, без клинических проявлений, тогда как инфекция, вызванная мутантом G145R, у людей может приводить к развитию печеночной патологии. В-третьих, данный изолят, несущий мутацию G145R и использованный в вышеупомянутой работе, мог не обладать достаточной инфекционностью в присутствии антител к HBsAg. В более позднем исследовании, проведенном также на модели шимпанзе, была продемонстрирована инфекционность мутанта G145R в присутствии анти-HBs, индуцированных путем вакцинации против ВГВ «дикого» типа [9]. В этом случае использовали генерированный in vitro клонированный прототип «escape»-мутанта G145R, инфекционный у не-вакцинированных шимпанзе. Вакцинация обезьян коммерческой вакциной привела к индукции гуморального и клеточного иммунитета против вируса ВГВ «дикого» типа на достаточно высоком уровне, который, однако, не смог предотвратить развития инфекции, обусловленной мутантом G145R. Таким образом, данные, полученные на модели шимпанзе, носят противоречивый характер и не могут исключить тревоги по поводу возможного распространения «escape»-мутантов ВГВ.