Сравнительная оценка активности анти-HBs, индуцированных естественным путем или вакцинацией, в отношении различных вариантов HBsAg

19.08.2012

Введение

Вакцина против гепатита В (ГВ) – первая рекомбинантная вакцина, эффективность которой подтверждена многочисленными исследованиями и достаточно длительным опытом применения. В настоящее время против гепатита В практически повсеместно проводится вакцинация, наиболее значительный эффект от которой выразился в многократном снижении заболеваемости, зафиксированный в высокоэндемичных по этой инфекции районах мира.

Однако снижение показателя заболеваемости обычно стабилизируется на низких цифрах и никогда не достигает нулевых значений [4]. Все это указывает на существование определенных адаптационных механизмов, используемых вирусом гепатита В (ВГВ) в ответ на вакцинацию. Один из возможных путей реализации этих механизмов – распространение мутантных форм ВГВ, способных ускользать от протективного действия поствакцинальных антител.

Варианты ВГВ, в отношении которых вакцинация оказалась неэффективной, получили название мутантов «вакцинного ускользания», или «escape»-мутантов ВГВ. Практически все они имеют замены в а-детерминанте HBsAg. Наиболее известная мутация подобного рода – G145R. Впервые «escape»-мутанты ВГВ были обнаружены при обследовании рожденного инфицированной матерью ребенка, для предотвращения инфицирования которого была безуспешно использована вакцинация против ГВ [2]. С тех пор в литературе появилось множество упоминаний о подобных случаях [5, 12].

Считается, что широкое использование вакцин, не способных защитить от мутантов ВГВ, может постепенно привести к замене вируса «дикого» типа на мутантные формы ВГВ [6].

В Сингапуре у 41-го из 345 (около 12%) новорожденных, родившихся от HBsAg/HBeAg-позитивных матерей, несмотря на присутствие анти-HBs антител, индуцированных вакцинацией и введением специфического иммуноглобулина, не удалось предотвратить инфицирование ВГВ. У большинства вирусных изолятов, выделенных из крови заболевших, была обнаружена мутация G145R [3, 11].

При обследовании 1092 новорожденных, родившихся в США с 1981 по 1993 год от HBsAg-позитивных матерей, у 94(8,6%) был выявлен гепатит В. При этом всем участвующим в исследовании детям проводились вакцинация и специфическая терапия анти-ВГВ-иммуноглобулинами. У 17-ти из 94 заболевших обнаружена мутация G145R, а еще у 22 – мутации в 142 – 145-й позиции HBsAg [8].

На Тайване в ходе выполнения 10-летней программы повсеместной вакцинации детей против гепатита В зафиксирован рост числа инфекций, обусловленных «escape»-мутациями, преимущественно во второй петле а-детерминанты, прежде всего G145R – с 7,8% (1984 г.) до 28,1% (1994 г.). При этом распространенность HBsAg-мутантов была достоверно (Р = 0,0003) выше у детей, которые прошли полный курс вакцинации, нежели у невакцинированных [7]. Около половины случаев обнаружения ВГВ с помощью молекулярных тестов у HBsAg-/анти-НВс-негативных, но ДНК ВГВ/aнти-HBs-позитивных доноров, вакцинированных против гепатита В, не было связано с инфекцией периода серологического «окна», а обусловлено HBsAg-мутантным «прорывом» [5]. Все вышеизложенные данные привели к возникновению точки зрения о необходимости скорейшей разработки вакцины, эффективной в отношении «escape»-мутантов ВГВ.

В это же время группа авторов, продемонстрировавшая инфекционность мутанта G145R на модели инфекции ВГВ у шимпанзе, показала, что лицензированные рекомбинантные вакцины способны индуцировать протективный иммунитет не только против ВГВ «дикого» типа, но и против мутанта G145R [10]. Однако, во-первых, эта модель неадекватна ситуации с «прорывом» инфекции у новорожденных, вакцинированных против гепатита В. Во-вторых, модель неадекватна еще и потому, что инфекция ВГВ протекает у шимпанзе совсем по-иному, чем у человека, – в сглаженной форме, без клинических проявлений, тогда как инфекция, вызванная мутантом G145R, у людей может приводить к развитию печеночной патологии. В-третьих, данный изолят, несущий мутацию G145R и использованный в вышеупомянутой работе, мог не обладать достаточной инфекционностью в присутствии антител к HBsAg. В более позднем исследовании, проведенном также на модели шимпанзе, была продемонстрирована инфекционность мутанта G145R в присутствии анти-HBs, индуцированных путем вакцинации против ВГВ «дикого» типа [9]. В этом случае использовали генерированный in vitro клонированный прототип «escape»-мутанта G145R, инфекционный у невакцинированных шимпанзе. Вакцинация обезьян коммерческой вакциной привела к индукции гуморального и клеточного иммунитета против вируса ВГВ «дикого» типа на достаточно высоком уровне, который, однако, не смог предотвратить развития инфекции, обусловленной мутантом G145R. Таким образом, данные, полученные на модели шимпанзе, носят противоречивый характер и не могут исключить тревогу по поводу возможного распространения «escape»-мутантов ВГВ.

Ранее нами был установлен факт циркуляции на территории Московского региона мутантных штаммов ВГВ с серологически значимыми заменами в HBsAg  – G145R, S143L [1]. Это еще больше повышает актуальность разработки новых методических подходов к оценке протективного потенциала вакцин в отношении мутантных форм ВГВ, а также к проведению сравнительных исследований, направленных на изучение эффективности антительного ответа, возникающего вследствие активной иммунопрофилактики или перенесенного гепатита В.

Цель работы – оценка активности анти-HBs, индуцированных вакцинацией или естественным течением гепатита В, в отношении мутантных вариантов HBsAg с важными в серологическом отношении заменами в 145-м и 143-м положениях.

(Полная версия статьи на сайте: www.elibrary.ru)