Основные этапы и перспективы создания вакцин против вирусного гепатита С

02.12.2012

Вирусом гепатита С (ВГС) инфицировано около 3% населения планеты [4]. Острый гепатит С в большинстве случаев (почти в 80%) переходит в хроническую медленную инфекцию, которая часто течет бессимптомно первые 10 - 15 лет. Затем развивается клиническая картина гепатита. Как установлено экспертами из США, у больных хроническим гепатитом С (ХГС) продолжительность жизни сокращена на 8 - 12 лет, при этом у 30% лиц через 20 - 25 лет после инфицирования выявляется цирроз печени (ЦП) и почти у 5% - гепатоцел-люлярная карцинома (ГЦК) [4, 37, 40]. Среди всех пациентов с ГЦК доля больных, имеющих маркеры ВГС-инфекции, достигает 25%. Противовирусная терапия гепатита С базируется на дорогостоящих препаратах (пегИФН-альфа и рибавирин) и позволяет достичь стойкой ремиссии (отсутствия РНК ВГС в крови через 6 месяцев после лечения) у 50% пациентов, хронически инфицированных вирусом 1-го генотипа, и почти у 70% больных с не 1-м генотипом вируса. Учитывая, что прогнозируется дальнейший рост выявления больных ХГС в нашей стране, приходится констатировать, что гепатит С представляет серьезную проблему для здравоохранения России и создание профилактической вакцины является актуальной задачей.

ВГС был идентифицирован как этиологический агент гепатита С в начале 1990-х годов прошлого века сотрудниками фирмы Chiron (США) [10, 11]. На основании генетического сходства с уже исследованными пестивирусами и флавивирусами ВГС был включен в семейство Flaviviridae - в новый род Hepacivirus [11, 25]. Геном вируса имеет неоднородную структуру на многих участках (т.е. полиморфен), что послужило причиной классификации ВГС на шесть генотипов и свыше 80 подтипов, или субтипов (рис. 1) [9, 36]. По молекулярно-эпидемиологическим данным, генотипы ВГС сформировались около 500 - 2000 лет назад, субтипы существуют, вероятнее всего, 300 лет [37]. Точное время проникновения вируса в человеческую популяцию установить сложно. Очевидно, в начальном периоде в распространении вируса значительную роль играли естественные пути передачи: половой и вертикальный (от матери к ребенку). Некоторые религиозные ритуалы, войны, развитие хирургии, гемотрансфузии, трансплантации и другие парентеральные медицинские манипуляции и к тому же инъекционная наркомания привели к интенсификации процесса распространения ВГС, особенно в XVIII - XX веках.

Анализ эпидемиологических данных в разных возрастных группах населения позволяет предположить, что массированное проникновение ВГС в российскую популяцию произошло в прошлом веке [3, 23]. По оценке международных экспертов, в 2004 году около 3% населения нашей страны было инфицировано этим вирусом [4]. В последние годы существенного изменения не произошло, но в отдельных городах и регионах доля ВГС-позитивных лиц достигает 6% [1, 2]. До 1994 года распространение гепатита С в России происходило из-за отсутствия диагностических тестов для обнаружения маркеров инфицирования ВГС и из-за проникновения вируса в среду потребителей внутривенных наркотиков. Ожидается, что до середины 2020-х годов частота выявления людей, инфицированных ВГС, будет высокой, поскольку нет возможности проводить вакцинопрофилактику и сохраняется потребление инъекционных психоактивных препаратов [1].

ВГС - оболочечный сферический вирус размером около 55 нм [27, 47]. Под оболочкой вируса находится нуклеокапсид диаметром около 45 нм, в который «упакован» геном - одноцепочечная линейная РНК положительной полярности, содержащая около 9600 нуклеотидных остатков. В вирусной РНК выявлена одна открытая рамка считывания, кодирующая крупный белок-предшественник, называемый полипротеином, из которого с участием клеточных и вирусных ферментов образуются все полипептиды ВГС (рис. 2). Структурные белки вируса, формирующие вирион, представлены ну-клеокапсидным (core) белком и двумя оболочечными гликопротеинами (Е1 и Е2). К неструктурным полипептидам ВГС, которые участвуют в процессах репликации, трансляции и инициации сборки вируса, относятся: виропорин (р7), NS2-протеаза, сериновая протеаза-хеликаза (NS3), кофактор сериновой протеазы (NS4A), компоненты репликативного комплекса (NS4B и NS5A) и РНК-зависимая РНК-полимераза (NS5B) (рис. 3).

Первый этап разработки вакцины

Практически сразу после идентификации ВГС начались работы по созданию профилактической вакцины. Факт большой редкости самопроизвольного выздоровления после острого гепатита С (20 - 30%) свидетельствовал о том, что у вируса есть существенные возможности ускользать от иммунного контроля и что создание профилактической вакцины во многом будет зависеть от изучения молекулярной биологии вируса и иммунного ответа больных людей и шимпанзе (вирус не поражает больше никого, то есть имеет очень узкий круг хозяев).

Схема генетической взаимосвязи генотипов и субтипов ВГС и их территориальное распределение

Примечание: ПИН - потребители инъекционных наркотиков.

Рисунок 1. Схема генетической взаимосвязи генотипов и субтипов ВГС и их территориальное распределение