epidemiologyЭпидемиология и ВакцинопрофилактикаEpidemiology and Vaccinal Prevention2073-30462619-0494«Numicom» LLC10.31631/2073-3046-2023-22-2-55-65epidemiology-1777Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESГенетические факторы естественной элиминации вируса гепатита СGenetic Factors for the Natural Elimination of Hepatitis C Virushttps://orcid.org/0000-0002-2388-1483ВласенкоН. В.VlasenkoN. V.

Власенко Наталья Викторовна – научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов.

111123, Москва, ул. Новогиреевская д. 3а

Vlasenko Natalia V. – researcher of the laboratory of viral hepatitis Central Research Institute of Epidemiology.

Moscow

nvzuz@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1478-665XЛоскутоваТ. А.LoscutovaT. A.

Татьяна Алексеевна Лоскутова – лаборант лаборатории вирусных гепатитов.

111123, Москва, ул. Новогиреевская д. 3а

Tatiana A. Loscutova – assistant of the laboratory of viral hepatitis.

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-8207-9215МироновК. О.MironovK. O.

Константин Олегович Миронов – доктор медицинских наук, руководитель научной группы разработки новых методов выявления генетических полиморфизмов.

111123, Москва, ул. Новогиреевская д. 3а

Konstantin O. Mironov –Dr. Sci. (Med.), head of scientific group for development of new methods of genetic polymorphisms detection, Central Research Institute of Epidemiology, Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing.

Moscow

mironov@pcr.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5456-7649ЕсьманА. С.EsmanA. S.

Анна Сергеевна Есьман – научный сотрудник научной группы разработки новых методов выявления генетических полиморфизмов.

111123, Москва, ул. Новогиреевская д. 3а

Anna S.  Esman  – researcher, scientific group for development of new methods of genetic polymorphisms detection.

Moscow

esman@cmd.suhttps://orcid.org/0000-0002-4477-8506ДунаеваЕ. А.DunaevaE. A.

Елена Алексеевна Дунаева – научный сотрудник научной группы разработки новых методов выявления генетических полиморфизмов.

111123, Москва, ул. Новогиреевская д. 3а

Еlena A. Dunaeva – researcher, scientific group for development of new methods of genetic polymorphisms detection.

Moscow

ead82@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6686-9011СемененкоТ. А.SemenenkoT. A.

Татьяна Анатольевна Семененко – доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН, руководитель отдела эпидемиологии.

Москва

Tatiana A. Semenenko – D. Sci. (Med.), Professor, Head of the Epidemiology Department.

Moscow

semenenko@gamaleya.orghttps://orcid.org/0000-0003-3093-5731ДубоделовД. В.DubodelovD. B.

Дмитрий Васильевич Дубоделов – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов.

111123, Москва, ул. Новогиреевская д. 3а

Dmitriy V. Dubodelov – Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher at the Laboratory of Viral Hepatitis,Central Research Institute of Epidemiology.

111123, Moscow, st. Novogireevskaya d. 3a

gradient27@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2575-8569КорабельниковаМ. И.KorabelnikovaM. I.

Марина Игоревна Корабельникова – научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов.

111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а

Marina I. Korabelnikova – Researcher, Laboratory of Viral Hepatitis, Central Research Institute of Epidemiology.

111123, Moscow, st. Novogireevskaya, 3a

korabelnikova@cmd.suhttps://orcid.org/0000-0002-6539-4878ПонежеваЖ. Б.PonezhevaZ. B.

Жанна Бетовна Понежева – доктор медицинских наук, заведующая клиническим отделом инфекционной патологии.

111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а

Zhanna B. Ponezheva – Dr. Sci. (Med.), Head of the Clinical Department of Infectious Pathology.

111123, Moscow, st. Novogireevskaya, 3a

doktorim@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0982-3527МакашоваВ. В.MakashovaV. V.

Вера Васильевна Макашова – доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник.

111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а

Vera V. Makashova – Dr. Sci. (Med.), Professor, Leading Researcher.

111123, Moscow, st. Novogireevskaya, 3a

veramakashova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9682-2230ОмароваХ. Г.OmarovaK. G.

Хадижат Гаджиевна Омарова – кандидат медицинских наук, научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии.

111123, Москва, ул. Новогиреевская д. 3а

Khadizhat G. Omarova – Cand. Sci. (Med.), Researcher at the Clinical Department of Infectious Pathology.

111123, Moscow, st. Novogireevskaya d. 3a

omarova71@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3293-2008СацукА. В.SacukA. V.

Анастасия Владимировна Сацук – кандидат медицинских наук, врач-эпидемиолог.

117198, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1

Anastasija V Sacuk – Cand. Sci. (Med.), epidemiologist «Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology».

117198, Moscow, st. Zamory Machela, 1

vnpoemp@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1680-7269СолоповаГ. Г.SolopovaG. G.

Галина Геннадьевна Солопова – заведующая отделением инфекционного контроля.

117198, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1

Galina G Solopova – Cand. Sci. (Med.), Deputy Chief Physician for Infection Control of «Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology».

117198, Moscow, st. Zamory Machela, 1

galina.solopova@fnkc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0616-9777КузинС. Н.KuzinS. N.

Станислав Николаевич Кузин – доктор медицинских наук, профессор, зав. лаб. вирусных гепатитов.

111123, Москва, ул. Новогиреевская д. 3а

Stanislav N. Kuzin — D. Sci. (Med.), Professor, Head, Laboratory of viral hepatitis.

Moscow

drkuzin@list.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4228-9044АкимкинВ. Г.AkimkinV. G.

Василий Геннадиевич Акимкин – доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, директор.

111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а

Vasily G. Akimkin – D. Sci. (Med.), Professor, Full Member of the Russian Academy of Sciences, Director.

Moscow

crie@pcr.ruФБУН «Центральный научно--исследовательский институт эпидемиологии» РоспотребнадзораРоссияCentral Research Institute of EpidemiologyRussian FederationФБГУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи»РоссияN.F.Gamaleya National Research Centre for Epidemiology and MicrobiologyRussian FederationФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииРоссияDmitry Rogachyov Federal Scientific and Clinical Center for Pediatric Hematology, Oncology and ImmunologyRussian Federation2023100520232225565Copyright © Власенко Н.В., Лоскутова Т.А., Миронов К.О., Есьман А.С., Дунаева Е.А., Семененко Т.А., Дубоделов Д.В., Корабельникова М.И., Понежева Ж.Б., Макашова В.В., Омарова Х.Г., Сацук А.В., Солопова Г.Г., Кузин С.Н., Акимкин В.Г., 20232023Власенко Н.В., Лоскутова Т.А., Миронов К.О., Есьман А.С., Дунаева Е.А., Семененко Т.А., Дубоделов Д.В., Корабельникова М.И., Понежева Ж.Б., Макашова В.В., Омарова Х.Г., Сацук А.В., Солопова Г.Г., Кузин С.Н., Акимкин В.Г.Vlasenko N.V., Loscutova T.A., Mironov K.O., Esman A.S., Dunaeva E.A., Semenenko T.A., Dubodelov D.B., Korabelnikova M.I., Ponezheva Z.B., Makashova V.V., Omarova K.G., Sacuk A.V., Solopova G.G., Kuzin S.N., Akimkin V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.epidemvac.ru/jour/article/view/1777Введение

Введение. Выявление детерминант генома человека (таких как однонуклеотидные полиморфизмы – ОНП) в ассоциации с различными вариантами течения патологических процессов, в том числе инфекционных, является одним из наиболее активно развивающихся научных направлений в мире. К числу инфекций, к которым приковано внимание специалистов, принадлежит гепатит С (ГС), остающийся серьёзной проблемой глобального масштаба.

Цель

Цель. Определить генетические маркёры естественной элиминации вируса гепатита С (ВГС) и оценить их роль в качестве параметров мониторинга в системе эпидемиологического надзора.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включено 660 человек, распределённых на 2 группы: лица с хроническим ГС (ХГС) и доноры крови (индикаторная группа здорового населения). В исследуемых группах проведено типирование следующих ОНП: rs1143634, rs1143627 (IL-1B); rs4251961, rs419598 (IL1RN); rs1800795 (IL6); rs1800896 (IL-10); rs4986790 (TLR4); rs4374383 (MERTK). Выявление ассоциативной связи между аллелями ОНП и ХГС произведено при помощи логистического регрессионного анализа в рамках четырёх моделей (кодоминантной, доминантной, рецессивной и сверхдоминантной). Дополнительно произведена оценка значимости полиморфизмов на внутригенном и межгенном уровнях с использованием современных биоинформационных ресурсов в области функциональной геномики.

Результаты

Результаты. В настоящем исследовании определены генотипы, ассоциированные с естественной элиминацией ВГС. Установлены парные комбинации генотипов генов IL1RN/ IL-1B, ассоциированные с вероятностью формирования ХГС.  Показано, что синонимичные ОНП могут быть ассоциированы с какими-либо характеристиками патологического процесса, что может объясняться неравновесием по сцеплению с функционально значимыми аллелями других генетических локусов.

Заключение

Заключение. Обнаружение ассоциации ОНП с клиническими проявлениями патологического процесса не является окончательным и требует дальнейшего изучения с учетом групп сцепления ОНП.

Relevance

Relevance. The identification of determinants of the human genome, such as single nucleotide polymorphisms (SNPs), in association with various disease patterns, including infectious diseases, is one of the most actively developing areas of scientific research in the world..  Hepatitis C (HC), which remains a serious global health problem, belongs to the number of infections that attract the attention of specialists.

Aims

Aims. Determination of genetic markers of hepatitis C virus (HCV) natural elimination and assessment of their role as a monitoring parameter of the epidemiological surveillance system.

Materials and methods

Materials and methods. The study included 660 people divided into 2 groups: persons with chronic HC (CHC) and blood donors (indicator group of the healthy population). In the studied groups, the following SNPs were typed: rs1143634, rs1143627 (IL-1B); rs4251961, rs419598 (IL1RN); rs1800795 (IL6); rs1800896 (IL-10); rs4986790 (TLR4); rs4374383 (MERTK). The associative relationship between SNPs and CHC alleles was identified using logistic regression analysis within four models (codominant, dominant, recessive, and overdominant). Additionally, the significance of polymorphisms at the intragenic and intergenic levels was assessed using modern bioinformatic resources in the field of functional genomics.

Results

Results. In this study, genotypes associated with the natural elimination of HCV were identified. Paired combinations of IL 1RA/IL-1B genotypes associated with the probability of the formation of CHC have been established. It is shown that synonymous SNPs can be associated with any characteristics of the pathological process, which can be explained by disequilibrium in coupling with functionally significant alleles of other genetic loci.

Conclusion

Conclusion. The detection of the association of SNPs with clinical manifestations of the pathological process is not final and requires further study taking into account ONP coupling groups.

спонтанный клиренсХГСОГСгенетический полиморфизмОНПэлиминация вируса Конфликт интересов не заявленspontaneous clearanceCHCAHCgenetic polymorphismSNPvirus elimination No conflict of interest to declareReferencesДоступно по: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c. Ссылка активна на 19 октября 2022.Available at: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c. Accessed 19 Oct 2022.González-Grande R, Jiménez-Pérez M, González Arjona C, et al. New approaches in the treatment of hepatitis C. World J Gastroenterol. 2016 Jan 28;22(4):1421–32. doi: 10.3748/wjg.v22.i4.1421.González-Grande R, Jiménez-Pérez M, González Arjona C, Mostazo Torres J. New approaches in the treatment of hepatitis C. World J Gastroenterol. 2016 Jan 28;22(4):1421– 32. doi: 10.3748/wjg.v22.i4.1421.Baumert TF, Berg T, Lim JK, et al. Status of Direct-Acting Antiviral Therapy for Hepatitis C Virus Infection and Remaining Challenges. Gastroenterology. 2019 Jan;156(2):431– 445. doi: 10.1053/j.gastro.2018.10.024.Baumert TF, Berg T, Lim JK, Nelson DR. Status of Direct-Acting Antiviral Therapy for Hepatitis C Virus Infection and Remaining Challenges. Gastroenterology. 2019 Jan;156(2):431–445. doi: 10.1053/j.gastro.2018.10.024.EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series. J Hepatol 2020 Nov;73(5):1170–1218.EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series. J Hepatol 2020 Nov;73(5):1170–1218.Heidrich B, Pischke S, Helfritz FA, et al. Hepatitis C virus core antigen testing in liver and kidney transplant recipients. J Viral Hepat 2014;21:769–779.Heidrich B, Pischke S, Helfritz FA, et al. Hepatitis C virus core antigen testing in liver and kidney transplant recipients. J Viral Hepat 2014;21:769–779.Freiman JM, Tran TM, Schumacher SG,et al. Hepatitis C core antigen testing for diagnosis of hepatitis C virusinfection: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2016;165:345–355.Freiman JM, Tran TM, Schumacher SG, et al. Hepatitis C core antigen testing for diagnosis of hepatitis C virusinfection: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2016;165:345–355.О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2021 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2022. 340 с.On the state of sanitary and epidemiological well-being of the population in the Russian Federation in 2021: State report. M.: Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare, 2022. 340 p. (In Russ.).Доступно на: https://www.itpcru.org/2021/07/27/otchet-rezultaty-monitoringa-zakupok-preparatov-dlya-lecheniya-gepatita-s-v-rossii-v-2020-godu/. Ссылка активна на 19 октября 2022.Available at: https://www.itpcru.org/2021/07/27/otchet-rezultaty-monitoringa-zakupok-preparatov-dlya-lecheniya-gepatita-s-v-rossii-v-2020-godu/. Accessed 19 Oct 2022.Bulteel N, Partha Sarathy P, Forrest E, et al. Factors associated with spontaneous clearance of chronic hepatitis C virus infection. J Hepatol 2016;65:266–72. doi: 10.1016/j.jhep.2016.04.030.Bulteel N, Partha Sarathy P, Forrest E, et al. Factors associated with spontaneous clearance of chronic hepatitis C virus infection. J Hepatol 2016;65:266–72. doi: 10.1016/j.jhep.2016.04.030.Janiak M, Caraballo Cortes K, Demkow U, et al. Spontaneous Elimination of Hepatitis C Virus Infection. Adv Exp Med Biol. 2018;1039:45–54. doi: 10.1007/5584_2017_76.Janiak M, Caraballo Cortes K, Demkow U, et. al. Spontaneous Elimination of Hepatitis C Virus Infection. Adv Exp Med Biol. 2018;1039:45–54. doi: 10.1007/5584_2017_76.Seo S, Silverberg MJ, Hurley LB, et al. Prevalence of Spontaneous Clearance of Hepatitis C Virus Infection Doubled From 1998 to 2017. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Feb;18(2):511–513. doi: 10.1016/j.cgh.2019.04.035.Seo S, Silverberg MJ, Hurley LB, et al. Prevalence of Spontaneous Clearance of Hepatitis C Virus Infection Doubled From 1998 to 2017. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Feb;18(2):511–513. doi: 10.1016/j.cgh.2019.04.035.Spada E., Mele A., Berton A., et al. Multispecific T cell response and negative HCV RNA tests during acute HCV infection are early prognostic factors of spontaneous clearance. Gut. 2004; 53(11):1673–81.Spada E., Mele A., Berton A., et al. Multispecific T cell response and negative HCV RNA tests during acute HCV infection are early prognostic factors of spontaneous clearance. Gut. 2004; 53(11):1673–81Семененко Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С. Вирусные гепатиты.2000; 1: 11–17.Semenenko T. Kletochny`j immunny`j otvet pri gepatite S. Virusny`e gepatity`.2000; 1: 11–17 (in Russ).Neumann-Haefelin C, Thimme R. Success and failure of virus-specific T cell responses in hepatitis C virus infection. Dig Dis. 2011; 29(4):416–22. doi: 10.1159/000329807.Neumann-Haefelin C, Thimme R. Success and failure of virus-specific T cell responses in hepatitis C virus infection. Dig Dis. 2011; 29(4):416–22. doi: 10.1159/000329807.Малов С.И., Баатархуу Оидов, Малов И.В., Степаненко Л.А., и др.. Генетическая детерминация спонтанного клиренса вируса гепатита С у представителей различных этнических групп // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 8–15. doi: 10.24411/2305-3496-2019-12001Malov S.I., Baatarkhuu Oidov, Malov I.V., et al. Genetic determination of spontaneous clearance of the hepatitis C virus in representatives of different ethnic groups. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2019. 8.(2): 8–15 (In Russ). Doi: 10.24411/2305-3496-2019-12001.Jiménez-Sousa MÁ, Gómez-Moreno AZ, Pineda-Tenor D, et al. The Myeloid-Epithelial-Reproductive Tyrosine Kinase (MERTK) rs4374383 Polymorphism Predicts Progression of Liver Fibrosis in Hepatitis C Virus-Infected Patients: A Longitudinal Study. J Clin Med. 2018;7(12):473.. doi:10.3390/jcm7120473Jiménez-Sousa MÁ, Gómez-Moreno AZ, Pineda-Tenor D, et al. The Myeloid-Epithelial-Reproductive Tyrosine Kinase (MERTK) rs4374383 Polymorphism Predicts Progression of Liver Fibrosis in Hepatitis C Virus-Infected Patients: A Longitudinal Study. J Clin Med. 2018;7(12):473. Published 2018 Nov 23. doi:10.3390/jcm7120473Cavalli M, Pan G, Nord H, et al. Genetic prevention of hepatitis C virus-induced liver fibrosis by allele-specific downregulation of MERTK. Hepatol Res. 2017;47(8):826–830. doi:10.1111/hepr.12810Cavalli M, Pan G, Nord H, et al. Genetic prevention of hepatitis C virus-induced liver fibrosis by allele-specific downregulation of MERTK. Hepatol Res. 2017;47(8):826–830. doi:10.1111/hepr.12810Agúndez JA, García-Martín E, Devesa MJ, et al. Polymorphism of the TLR4 gene reduces the risk of hepatitis C virus-induced hepatocellular carcinoma. Oncology. 2012;82(1):35–40. doi:10.1159/000335606Agúndez JA, García-Martín E, Devesa MJ, et al. Polymorphism of the TLR4 gene reduces the risk of hepatitis C virus-induced hepatocellular carcinoma. Oncology. 2012;82(1):35–40. doi:10.1159/000335606Булатова И. А., Шевлюкова Т. П., Щекотова А. П. и др. Полиморфизм генов цитокинов у больных циррозом печени. // Терапия. – 2022. – Т. 8. – № 5(57). – С. 47–52. – DOI 10.18565/therapy.2022.5.47-52. – EDN OJJYOX.Bulatova I. A., Shevlyukova T. P., Shchekotova A. P., et al. Polymorphism of cytokine genes in patients with liver cirrhosis. Therapy. 2022. - T. 8. - No. 5 (57). - S. 47–52. – DOI:10.18565/therapy.2022.5.47–52 (In Russ.).Усыченко Е.Н. Ассоциация генов цитокинов IL-10, IL-4, TNF и стадии фиброза у больных ХГС // Вестник КазНМУ. 2015. №4, C.. 83–85.Usychenko E.N. Association of cytokine genes IL-10, IL-4, TNF and fibrosis stage in patients with chronic hepatitis C. Bulletin of KazNMU. 2015. No. 4. ,p. 83–85 (in Russ).Клинические рекомендации «Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) у взрослых». Москва. 2018. 90 стрClinical guidelines «Chronic viral hepatitis C (CHC) in adults». Moscow. 2018: 90 (In Russ.). Available at: http://www.genome.gov. Accessed 19 Oct 2022.Доступно на: http://www.genome.gov. Ссылка активна на 19 октября 2022.Available at: https://www.snpstats.net. Accessed 19 Oct 2022.Доступно на: https://www.snpstats.net .Ссылка активна на 19 октября 2022.Available at: http://archive. broadinstitute.org/mammals/haploreg/. Accessed 19 Oct 2022.Доступно на: http://archive. broadinstitute.org/mammals/haploreg/. Ссылка активна на 19 октября 2022.Available at: https://ldlink.nci.nih.gov/. Accessed 19 Oct 2022.Доступно на: https://ldlink.nci.nih.gov/. Ссылка активна на 19 октября 2022.Available at: https://gtexportal.org/home/. Accessed 19 Oct 2022.Доступно на: https://gtexportal.org/home/. Ссылка активна на 19 октября 2022.Available at: https://sift.bii.a-star.edu.sg/. Accessed 19 Oct 2022.Доступно на: https://sift.bii.a-star.edu.sg/. Ссылка активна на 19 октября 2022.Available at: http://www.ensembl.org/index.html. Accessed 19 Oct 2022.Доступно на: http://www.ensembl.org/index.html. Ссылка активна на 19 октября 2022.Available at: http://www.ensembl.org/index.html. Ссылка активна на 19 октября 2022.Клиническая психофармакогенетика под ред. Р.Ф. Насыровой, Н.Г. Незнанова. — СПб: Издательство ДЕАН, 2019: 405 с.Clinical psychopharmacogenetics, ed. R.F. Nasyrova, N.G. Neznanov. - St. Petersburg: DEAN Publishing House, 2019: 405 (In Russ.).Nelson JE, Handa P, Aouizerat B, et al. Increased parenchymal damage and steatohepatitis in Caucasian non-alcoholic fatty liver disease patients with common IL1B and IL6 polymorphisms. Aliment Pharmacol Ther. 2016;44(11-12):1253–1264. doi:10.1111/apt.13824Nelson JE, Handa P, Aouizerat B, et al. Increased parenchymal damage and steatohepatitis in Caucasian non-alcoholic fatty liver disease patients with common IL1B and IL6 polymorphisms. Aliment Pharmacol Ther. 2016;44(11-12):1253–1264. doi:10.1111/apt.13824Доступно на: https://www.ebi.ac.uk/gwas/. Ссылка активна на 19 октября 2022.Available at: https://www.ebi.ac.uk/gwas/. Accessed 19 Oct 2022.Boggon, TJ, Shan, WS, Santagata, S, et al. (1999). Implication of tubby proteins as transcription factors by structure-based functional analysis. Science. 286 (5447): 2119–25. doi:10.1126/science.286.5447.2119.Boggon, TJ; Shan, WS; Santagata, S; et al. (1999). Implication of tubby proteins as transcription factors by structure-based functional analysis. Science. 286 (5447): 2119–25. doi:10.1126/science.286.5447.2119. PMID 10591637.Mukhopadhyay, A, Deplancke, B, Walhout, et al. (2005). C. elegans tubby regulates life span and fat storage by two independent mechanisms. Cell Metab. 2 (1): 35–2. doi:10.1016/j.cmet.2005.06.004.Mukhopadhyay, A; Deplancke, B; Walhout, AJ; et al. (2005). C. elegans tubby regulates life span and fat storage by two independent mechanisms. Cell Metab. 2 (1): 35–2. doi:10.1016/j.cmet.2005.06.004. PMID 16054097.Wang, Y, Seburn, K, Bechtel, L, et al. (2006). Defective carbohydrate metabolism in mice homozygous for the tubby mutation. Physiol Genomics. 27 (2):131–40. doi:10.1152/physiolgenomics.00239.2005.Wang, Y. Seburn, K, Bechtel, L, et al. (2006). Defective carbohydrate metabolism in mice homozygous for the tubby mutation. Physiol Genomics. 27 (2):131–40. doi:10.1152/physiolgenomics.00239.2005. PMID 16849632.Patin E, Kutalik Z, Guergnon J, et al. Genome-wide association study identifies variants associated with progression of liver fibrosis from HCV infection. Gastroenterology. 2012;143(5):1244–1252.e12. doi:10.1053/j.gastro.2012.07.097Patin E, Kutalik Z, Guergnon J, et al. Genome-wide association study identifies variants associated with progression of liver fibrosis from HCV infection. Gastroenterology. 2012;143(5):1244–1252.e12. doi:10.1053/j.gastro.2012.07.097Kabakchiev B, Silverberg MS. Expression quantitative trait loci analysis identifies associations between genotype and gene expression in human intestine. Gastroenterology. 2013;144(7):1488–1496.e14963. doi:10.1053/j.gastro.2013.03.001Kabakchiev B, Silverberg MS. Expression quantitative trait loci analysis identifies associations between genotype and gene expression in human intestine. Gastroenterology. 2013;144(7):1488–1496.e14963. doi:10.1053/j.gastro.2013.03.001Burada F, Dumitrescu T, Nicoli R, et al. IL-1RN +2018T>C polymorphism is correlated with colorectal cancer. Mol Biol Rep. 2013;40(4):2851–2857. doi:10.1007/s11033-0122300-xBurada F, Dumitrescu T, Nicoli R, et al. IL-1RN +2018T>C polymorphism is correlated with colorectal cancer. Mol Biol Rep. 2013;40(4):2851–2857. doi:10.1007/s11033-0122300-xGhesquières H, Maurer MJ, Casasnovas O, et al. Cytokine gene polymorphisms and progression-free survival in classical Hodgkin lymphoma by EBV status: results from two independent cohorts. Cytokine. 2013;64(2):523–531. doi:10.1016/j.cyto.2013.08.002Ghesquières H, Maurer MJ, Casasnovas O, et al. Cytokine gene polymorphisms and progression-free survival in classical Hodgkin lymphoma by EBV status: results from two independent cohorts. Cytokine. 2013;64(2):523–531. doi:10.1016/j.cyto.2013.08.002Sarlos P, Kovesdi E, Magyari L, et al. Genetic update on inflammatory factors in ulcerative colitis: Review of the current literature. World J Gastrointest Pathophysiol. 2014;5(3):304–321. doi:10.4291/wjgp.v5.i3.304Sarlos P, Kovesdi E, Magyari L, et al. Genetic update on inflammatory factors in ulcerative colitis: Review of the current literature. World J Gastrointest Pathophysiol. 2014;5(3):304–321. doi:10.4291/wjgp.v5.i3.304Баранов В.С., Иващенко Т.Э., Баранова Е.В. и др. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины. СПб.: Н-Л; 2009Baranov V.S., Ivashchenko T.E., Baranova E.V., et al. Genetic passport is the basis of individual and predictive medicine. St. Petersburg: N-L; 2009 (In Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.