epidemiologyЭпидемиология и ВакцинопрофилактикаEpidemiology and Vaccinal Prevention2073-30462619-0494«Numicom» LLC10.31631/2073-3046-2024-23-3-67-75epidemiology-2015Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESНовая отечественная трехвалентная вакцина против гепатита B «Бубо­­-Унигеп»: реактогенность, безопасность и иммунологическая эффективностьNew Russian Trivalent Hepatitis B Vaccine (Bubo®­-Unigep): Reactogenicity, Safety and Immunological Efficacyhttps://orcid.org/0000-0001-7571-150XБорисоваВ. Н.BorisovaV. N.

Вера Николаевна Борисова – к. х. н., президент

Москва

Vera N. Borisova – Cand. Sci. (Chem.), the President

Moscow

borisova@combiotech.comМаксвитисР. Й.MaksvitisR. Y.

Роман Йонович Максвитис – директор по исследованиям

Москва

+7 (926) 526-96-68

Roman Y. Maksvitis – medical research director

Moscow

+7 (926) 526-96-68

roman-maksvitis@rdpharma.ruИвановР. В.IvanovR. V.

Роман Владимирович Иванов – генеральный директор

Москва

+7 (926) 531-61-39

Roman V. Ivanov – general director

Moscow

+7 (926) 531-61-39

roman-ivanov@rdpharma.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6686-9011СемененкоТ. А.SemenenkoT. A.

Татьяна Анатольевна Семененко – д. м. н., профессор, главный научный сотрудник

123098, Москва, ул. Гамалеи, 18

+7 (903) 184-53-82

+7 (499) 190-72-56

Tatiana A. Semenenko – Dr. Sci. (Med.), Professor, Chief Researcher

18, st. Gamaleyа, Moscow, 123098

+7 (903) 184-53-82

+7 (499) 190-72-56

semenenko@gamaleya.orgЗАО НПК «КОМБИОТЕХ»РоссияClosed Joint-Stock Company Research and Production Company «Combiotech»Russian FederationООО «ЭР ЭНД ДИ ФАРМА»Россия«R&D Pharma»Russian FederationФГБУ «НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи» МинздраваРоссияNational Research Center of Epidemiology and Microbiology named after N.F. GamaleyaRussian Federation2024100720242336775Copyright © Борисова В.Н., Максвитис Р.Й., Иванов Р.В., Семененко Т.А., 20242024Борисова В.Н., Максвитис Р.Й., Иванов Р.В., Семененко Т.А.Borisova V.N., Maksvitis R.Y., Ivanov R.V., Semenenko T.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.epidemvac.ru/jour/article/view/2015

Актуальность. В России завершена III фаза клинических исследований отечественной трехвалентной вакцины Бубо®-Унигеп, содержащей протективные антигены, которые обеспечивают защиту от «диких» форм вируса гепатита В субтипов ay и ad, а также детерминанту серотипа ay с мутацией G145R. Цель. Оценка влияния новой рекомбинантной поливакцины против гепатита B «Бубо-Унигеп» на жизненно важные функции и лабораторные показатели у ранее не привитых лиц взрослой здоровой популяции. Материалы и методы. Проведено рандомизированное многоцентровое клиническое исследование по оценке реактогенности, безопасности и иммуногенности препарата Бубо®-Унигеп (ЗАО НПК «КОМБИОТЕХ») у ранее не привитых здоровых взрослых лиц (n = 166) по протоколу, разработанному контрактной исследовательской организацией «ЭР ЭНД ДИ ФАРМА» на базе восьми клинических центров Российской Федерации. Результаты и обсуждение. Анализ изученных параметров на всем протяжении исследования (частота и тяжесть развития нежелательных явлений, данные физикального обследования добровольцев с оценкой жизненно важных показателей, результаты лабораторных анализов и др.) позволил установить высокий профиль безопасности препарата Бубо®-Унигеп, который оказался практически ареактогенным, не вызывая развития целевых (таргетированных) местных и системных поствакцинальных нежелательных явлений. Заключение. Широкий спектр специфичности иммунного ответа наряду с высокой безопасностью и ареактогенностью вакцины Бубо®-Унигеп, производство которой возможно осуществлять по полному технологическому циклу без использования субстанций импортного производства, позволят повысить эффективность вакцинопрофилактики гепатита В.

Relevance. In Russia, phase III of clinical trials of the domestic trivalent vaccine Bubo®-Unigep, containing protective antigens that provide protection against “wild” forms of the hepatitis B virus subtypes ay and ad, as well as the determinant of serotype ay with the G145R mutation, has been completed. Аim. Evaluation of the effect of the new recombinant polyvaccine against hepatitis B «Bubo-Unigep» on vital functions and laboratory parameters in previously unvaccinated individuals in an adult healthy population. Materials and methods. A randomized multicenter clinical study was conducted to assess the reactogenicity, safety and immunogenicity of Bubo®-Unigep (CJSC NPC «COMBIOTECH») in previously unvaccinated healthy adults (n = 166). The study performed according to the protocol developed by the contract research organization «R&D Pharma» at eight clinical centers located in Russian Federation. Results and discussion. Analysis of the studied parameters throughout the study (frequency and severity of adverse events, physical examination data of volunteers with assessment of vital signs, laboratory test results, etc.) made it possible to establish a high safety profile of Bubo®-Unigep vaccine, which turned out to be virtually areactogenic without causing development of targeted local and systemic post-vaccination adverse events. Conclusion. The wide range of specificity of the immune response, along with the high safety and reactogenicity of the Bubo®-Unigep vaccine, the production of which can be carried out through a full technological cycle without the use of imported substances, will increase the effectiveness of hepatitis B prevention.

гепатит Bвакцинопрофилактикасеротипы ayadэскейп-мутантыG145Rпоствакцинальный иммунитетhepatitis Bvaccine preventionserotypes ayadescape mutantsG145Rpost-vaccination immunityReferencesWorld Health Organization. Hepatitis B. Key facts. 9 April 2024. Доступно на: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b (дата обращения 30 апреля 2024).World Health Organization. Hepatitis B. Key facts. 9 April 2024. Available at:: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b (accessed April 30, 2024).World Health Organization. WHO; Geneva: 2016. Global Health Sector Strategy on Viral Hepatitis 2016-2021. 2016.World Health Organization. WHO; Geneva: 2016. Global Health Sector Strategy on Viral Hepatitis 2016-2021. 2016.Global health sector strategies on, respectively, HIV, viral hepatitis and sexually transmitted infections for the period 2022-2030. Доступно на: https://www.who.int/publications/i/item/9789240053779. (дата обращения 30 апреля 2024)Global health sector strategies on, respectively, HIV, viral hepatitis and sexually transmitted infections for the period 2022-2030. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789240053779. Accessed: 30 Apr 2024О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2022 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2023. 368 с.On the state of sanitary and epidemiological welfare of the population in the Russian Federation in 2022: State report. Moscow: Rospotrebnadzor; 2023: 368 p. (in Russ.).Han Q., Zhang C., Zhang J., Tian Z. The role of innate immunity in HBV infection. Semin. Immunopathol. 2013; 35(1): 23–38. https://doi.org/10.1007/s00281-012-0331-yHan Q., Zhang C., Zhang J., Tian Z. The role of innate immunity in HBV infection. Semin. Immunopathol. 2013; 35(1): 23–38. https://doi.org/10.1007/s00281-012-0331-yЧуланов В. П., Семененко Т. А., Карандашова И. В. и др. Современный взгляд на проблему выбора вакцины против гепатита В. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2017;16(4):65–72. https://doi.org/10.31631/2073-3046-2017-16-4-65-72Chulanov V.P., Semenenko T.A., Karandashova I.V., et al. Modern View on the Problem of Choosing a Vaccine against Hepatitis B. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2017;16(4):65–72 (In Russ.). https://doi.org/10.31631/2073-3046-2017-16-4-65-72Семененко Т. А., Ярош Л. В., Баженов А. И. и др. Эпидемиологическая оценка распространенности «скрытых» форм и HBsAg-мутантов вируса гепатита В у гематологических больных. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2012;6(67):9–14.Semenenko T.A., Yarosh L.V., Bazhenov A.I., et al. Epidemiological assessment of the prevalence of «occult» forms and HBsAg mutants of hepatitis B virus in hematological patients. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2012;6 (67):9–14 (In Russ.).Коноплева М. В., Борисова В. Н., Семененко Т.А., Крымский М. А. Проблемы современной стратегии вакцинации против гепатита В. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2017;16(4):58–63. https://doi.org/10.31631/2073-3046-2017-16-4-58-63Konopleva M.V., Borisova V.N., Semenenko T.A., Krymskij M.A. Problems of the Current Vaccination Strategy against Hepatitis B. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2017;16(4):58–63 (In Russ.) https://doi.org/10.31631/2073-3046-2017-16-4-58-63Крымский М. А., Крымский Р. М., Буданов М. В. и др. Соответствие вакцин против гепатита В типу вируса, превалирующего на территории Российской Федерации. Биофармацевтический журнал. 2010; 2 (5): 8–15.Krymsky M. A., Krymsky R. M., Budanov M. V., et al. Compliance of hepatitis B vaccines with the type of virus prevailing on the territory of the Russian Federation. Biopharmaceutical Journal. 2010;2(5):8–15. (In Russ.)Акимкин В. Г., Семененко Т. А. Эпидемиологическая и иммунологическая эффективность вакцинации медицинских работников против гепатита В. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2017;4(95):52–57. https://doi.org/10.31631/2073-3046-2017-16-4-52-57Akimkin V.G., Semenenko T.A. Epidemiological and immunological efficacy of health workers vaccination against hepatitis B. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2017; 4 (95):52–57 (In Russ.). https://doi.org/10.31631/2073-3046-2017-16-4-52-57Борио B «Бубо®-Унигеп». Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2023;22(3):70–77. https://doi:10.31631/2073-3046-2023-22-3-70-77Borisova VN, Maksvitis RY, Ivanov RV , Semenenko TA. New Russian Trivalent Hepatitis B Vaccine (Bubo®-Unigep): Clinical Study Results. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2023;22(3):70–77 (In Russ.). https://doi:10.31631/2073-3046-2023-22-3-70-77Акимкин В. Г., Семененко Т. А., Дубоделов Д. В. и др. Теория саморегуляции паразитарных систем и COVID-19. Вестник РАМН. 2024;79(1):33–41. doi: https://doi.org/10.15690/vramn11607Akimkin VG, Semenenko TA, Dubodelov DV, et al. The Theory of Self-Regulation of Parasitary Systems and COVID-19. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2024;79(1):33–41. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.15690/vramn11607Wu C, Deng W, Deng L, et al. Amino acid substitutions at positions 122 and 145 of hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) determine the antigenicity and immunogenicity of HBsAg and influence in vivo HBsAg clearance. J Virol. 2012;86:4658–69. doi: 10.1128/JVI.06353-11.Wu C, Deng W, Deng L, Cao L, et al. Amino acid substitutions at positions 122 and 145 of hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) determine the antigenicity and immunogenicity of HBsAg and influence in vivo HBsAg clearance. J Virol. 2012;86:4658–69. doi: 10.1128/JVI.06353-11.Liu H, Chen S, Liu X, Lou J. Effect of S-region mutations on HBsAg in HBsAg-negative HBV-infected patients. Virol J. 2024 Apr 23;21(1):92. doi: 10.1186/s12985-024-02366-2.Liu H, Chen S, Liu X, Lou J. Effect of S-region mutations on HBsAg in HBsAg-negative HBV-infected patients. Virol J. 2024 Apr 23;21(1):92. doi: 10.1186/s12985-024-02366-2.Коноплева М. В., Борисова В. Н., Соколова М. В. и др. Сравнительная характеристика антигенных свойств рекомбинантных и нативных HBs-антигенов с мутацией G145R и оценка их иммуногенности. Вопросы вирусологии. 2017;62(4): 179–186. https://doi.org/10.18821/0507-4088-2017-62-4-179-186Konopleva M.V., Borisova V.N., Sokolova M.V.. et al. A comparative characteristic of antigenic properties of recombinant and native HBs-antigens with G145R mutation and evaluation of their immunogenicity. Problems of Virology. 2017; 62(4): 179–186. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.18821/0507-4088-2017-62-4-179-186Howell J, Pedrana A, Schroeder SE. et al. A global investment framework for the elimination of hepatitis B. J Hepatol. 2021;74(3):535–549. doi: 10.1016/j.jhep.2020.09.013Howell J, Pedrana A, Schroeder SE, et al. A global investment framework for the elimination of hepatitis B. J Hepatol. 2021;74(3):535–549. doi: 10.1016/j.jhep.2020.09.013Семененко Т. А. Иммунный ответ при вакцинации против гепатита В у лиц с иммунодефицитными состояниями. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2011;1(56):51–58.Semenenko T.A. Immune response after vaccination against hepatitis B in patients with immunodeficiency. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2011;1(56):51–58 (In Russ.)Баженов А. И., Эльгорт Д. А., Фельдшерова А. А. и др. Выявление антител к мутантным формам HBsAg у лиц, иммунизированных против гепатита В вакцинами разных субтипов. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2011; 5 (60): 49–53.Bazhenov A. I., Elgort D. A., Feldsherova A. A., et al. Detection of antibodies to mutant forms of HBsAg in persons immunized against hepatitis B with vaccines of different subtypes. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2011; 5 (60): 49–53. (In Russ.)Elbahrawy A, Atalla H, Alboraie M, et al. Recent Advances in Protective Vaccines against Hepatitis Viruses: A Narrative Review. Viruses. 2023;15(1):214. doi: 10.3390/v15010214Elbahrawy A, Atalla H, Alboraie M, et al. Recent Advances in Protective Vaccines against Hepatitis Viruses: A Narrative Review. Viruses. 2023;15(1):214. doi: 10.3390/v15010214Washizaki A, Murayama A, Murata M. et al. Neutralization of hepatitis B virus with vaccine-escape mutations by hepatitis B vaccine with large-HBs antigen. Nat Commun. 2022;13(1):5207. doi: 10.1038/s41467-022-32910-zWashizaki A, Murayama A, Murata M. et al. Neutralization of hepatitis B virus with vaccine-escape mutations by hepatitis B vaccine with large-HBs antigen. Nat Commun. 2022;13(1):5207. doi: 10.1038/s41467-022-32910-zКочетова Е. О., Шамшева О. В., Полеско И. В. и др. Особенности формирования специфического иммунитета после вакцинации против вирусного гепатита В у детей и лиц молодого возраста. Лечащий врач. 2023;7–14. DOI: 10.51793/OS.2023.26.6.001Kochetova E.O., Shamsheva O.V., Polesko I.V., et al. Features of the formation of specific immunity after vaccination against viral hepatitis B in children and young people. Lechaschi Vrach. 2023; 6 (26): 7–14 (In Russ.). DOI: 10.51793/OS.2023.26.6.001Konopleva, M.V., Borisova, V.N. Sokolova, M.V, Semenenko T.A. Recombinant HBsAg of theWild-Type and the G145R Escape Mutant, included in the New Multivalent Vaccine against Hepatitis B Virus, Dramatically Differ in their Effects on Leukocytes from Healthy Donors In Vitro. Vaccines. 2022;10:235. https://doi.org/10.3390/vaccines10020235Konopleva M.V., Borisova V.N. Sokolova M.V, Semenenko T.A. Recombinant HBsAg of theWild-Type and the G145R Escape Mutant, included in the New Multivalent Vaccine against Hepatitis B Virus, Dramatically Differ in their Effects on Leukocytes from Healthy Donors In Vitro. Vaccines. 2022;10:235. https://doi.org/10.3390/vaccines10020235Максвитис Р. Й., Иванов Р. В., Амелин А. В. и др. Новая отечественная трехвалентная вакцина против гепатита B «Бубо®-Унигеп»: результаты первой фазы клинических исследований и перспективы дальнейшего изучения с целью регистрации в России. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2019;18(6):45–52. https://doi.org/10.31631/2073-3046-2019-18-6-45-52Maksvitis RY, Ivanov RV, Amelin AV, et al. New Russian Trivalent Hepatitis B vaccine (Bubo®-Unigep): Phase I Clinical Study Results and Perspectives of Further Investigations Aiming Registration in Russia. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2019; 18 (6): 45–52 (In Russ.). https://doi.org/10.31631/2073-3046-2019-18-6-45-52

The authors declare that there are no conflicts of interest present.