epidemiologyЭпидемиология и ВакцинопрофилактикаEpidemiology and Vaccinal Prevention2073-30462619-0494«Numicom» LLC10.31631/2073-3046-2024-23-4-34-43epidemiology-2049Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESСравнение физических и химических инактиваторов при разработке технологии создания вакцины на основе вируса ПуумалаPhysical and Chemical Inactivators Evaluation for the Puumala Virus Vaccine Technology Developmenthttps://orcid.org/0000-0001-9934-699XКурашоваС. С.KurashovaS. S.

Светлана Сергеевна Курашова – к. м. н., ведущий научный сотрудник лаборатории геморрагических лихорадок

+79653093241

Kurashova Svetlana Sergeevna – Cand. Sci. (Med.), Leading Researcher of the Laboratory of Hemorrhagic Fevers

+79653093241

kurashova_ss@chumakovs.suhttps://orcid.org/0000-0003-3642-6444ЕгороваМ. С.EgorovaM. S.

Мария Сергеевна Егорова – к. б. н., старший научный сотрудник лаборатории геморрагических лихорадок

+79773541619

Maria S. Egorova – Cand. Sci. (Biol.), Senior Researcher of the Laboratory of Hemorrhagic Fevers

+79773541619

masha_0787@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2198-7521БаловневаМ. В.BalovnevaM. V.

Мария Владимировна Баловнева – к. б. н., ведущий научный сотрудник лаборатории геморрагических лихорадок

+79067535180

Maria V. Balovneva – Cand. Sci. (Biol.), Leading Researcher of the Laboratory of Hemorrhagic Fevers

+79067535180

MashaSm@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1143-9732ВетроваА. Н.VetrovaA. N.

Анна Николаевна Ветрова – лаборант-исследователь лаборатории геморрагических лихорадок

+79152736028

Anna N. Vetrova – research laboratory assistant of Hemorrhagic

+79152736028

ann.vetr.99@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9704-7774БалкинаА. С.BalkinaA. S.

Александра Сергеевна Балкина – научный сотрудник лаборатории геморрагических лихорадок

+79296637029

Alexandra S. Balkina – Researcher of the Laboratory of Hemorrhagic Fevers

+79296637029

ale-bal@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2117-597XТеодоровичР. Д.TeodorovichR. D.

Ростислав Дмитриевич Теодорович – научный сотрудник лаборатории геморрагических лихорадок

+79621389452

Rostislav D. Teodorovich – Researcher of the Laboratory of Hemorrhagic Fevers

+79621389452

rostislavteo@mail.ruПетровВ. Г.PetrovV. G.

Владимир Геннадьевич Петров – к. х. н., доцент, химический факультет

Vladimir G. Petrov – Cand. Sci. (Сhem.), Associate Professor, Department of Chemistry

+79163221713

ДзагуроваТ. К.DzagurovaT. K.

Тамара Казбековна Дзагурова – д. м. н., заведующая лабораторией геморрагических лихорадок

+7(495)531-01-70

Tamara K. Dzagurova – Dr. Sci. (Med.), Head of the laboratory of hemorrhagic fevers

+7(495)531-01-70

dzaguron@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6829-1241ТкаченкоЕ. А.TkachenkoE. A.

Евгений Александрович Ткаченко – д. м. н., руководитель научного направления

+7(985)784-30-51

Evgeniy A. Tkachenko – Dr. Sci. (Med.), Scientific supervisor

+7(985)784-30-51

evgeniytkach@mail.ruФГАНУ «Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М. П. Чумакова РАН» (Институт полиомиелита)РоссияChumakov Federal Scientific Center for Research and Development of Immune-and-Biological Products of Russian Аcademy of SciencesyRussian FederationМосковский государственный университет имени М. В. Ломоносова (МГУ имени М. В. Ломоносова)РоссияLomonosov Moscow State UniversityRussian Federation2024060920242343443Copyright © Курашова С.С., Егорова М.С., Баловнева М.В., Ветрова А.Н., Балкина А.С., Теодорович Р.Д., Петров В.Г., Дзагурова Т.К., Ткаченко Е.А., 20242024Курашова С.С., Егорова М.С., Баловнева М.В., Ветрова А.Н., Балкина А.С., Теодорович Р.Д., Петров В.Г., Дзагурова Т.К., Ткаченко Е.А.Kurashova S.S., Egorova M.S., Balovneva M.V., Vetrova A.N., Balkina A.S., Teodorovich R.D., Petrov V.G., Dzagurova T.K., Tkachenko E.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.epidemvac.ru/jour/article/view/2049

Актуальность. Среди природно-очаговых болезней человека ведущее место в России занимает геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС), возбудители которой – ортохантавирусы входят в отряд Bunyavirales, семейство Hantaviridae. Более 98% случаев ГЛПС в России ассоциировано с вирусом Пуумала. Это тяжелое зоонозное заболевание, для которого отсутствует специфическое лечение. Ни одна вакцина для профилактики хантавирусных лихорадок не зарегистрирована ВОЗ. Цель. Изучение влияния формальдегида, β-пропиолактона, перекиси водорода, ультрафиолетовых лучей, гамма-иррадиации и термоинактивации на иммуногенную активность инактивированного вакцинного препарата против хантавирусных лихорадок. Материалы и методы. Были приготовлены экспериментальные вакцинные препараты на основе вируса Пуумала, штамм PUU-TKD/VERO, инактивированные различными агентами (формальдегид, β-пропиолактон, перекись водорода, ультрафиолетовые лучи, гамма-иррадиация, термоинактивация). Осуществлена подборка временных интервалов, необходимые для полной инактивации вируса, а также дана оценка влияния инактиваторов на сохранность вирусной РНК и иммуногенную активность вакцинного препарата на моделях мышей BALB/c и сирийских хомяков. Результаты. Вакцинные препараты, инактивированные различными химическими и физическими способами, существенно различающимися по механизму взаимодействия с вирусом, не имели достоверных различий по иммуногенной активности, за исключением термоинактивации. Заключение. В результате изучения установлены преимущества использования β-пропиолактона: короткое время инактивации вируса , его полный распад на нетоксичные соединения в течение нескольких часов и снижение общего количества белка после стерилизующей фильтрации, вероятно, за счет меньшей агрегации вирусных частиц и клеточных белков

Relevance. Hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) is leading among natural focal human diseases in Russia, the causative agents of which - orthohantaviruses - belong to the order Bunyavirales, family Hantaviridae. More than 98% of HFRS cases in Russia are caused by the Puumala virus. It is a serious zoonosis for which there is still no specific treatment. The WHO has not approved a vaccine. The aim of this study was to investigate the effect of formaldehyde, β-propiolactone, hydrogen peroxide, ultraviolet rays, gamma irradiation and thermal inactivation on the immunogenic activity of inactivated vaccine preparations against HFRS Materials and methods. To achieve this aim, experimental vaccine preparations based on the PUU-TKD/VERO strain of Puumala virus were prepared and inactivated using the methods described above. The time intervals required for complete inactivation of the virus were determined, and the effects of the inactivators on viral RNA and immunogenic activity of the vaccine preparations were evaluated in BALB/c mouse and Syrian hamster models. Results. According to our results, vaccine preparations inactivated by different chemical and physical methods, which differ significantly in the mechanism of the mechanism of interaction with the virus, show no significant differences in immunogenic activity, except for thermal inactivation. Conclusion. A certain advantage of β-propiolactone is the short virus inactivation time, its complete degradation into non-toxic compounds within a few hours, and the reduction of total protein content after sterilization filtration, which is probably due to less aggregation of virus particles and cellular proteins

геморрагическая лихорадка с почечным синдромоминактивированные вакциныβ-пропиолактонперекись водородаультрафиолетовое излучениегамма-иррадиациятермоинактивацияhemorrhagic fever with renal syndromeinactivated vaccinesβ-propiolactonehydrogen peroxideultraviolet radiationgamma irradiationthermal activationReferencesKruger D.H., Figueiredo L.T.M., Song J.W., et al. Hantaviruses — globally emerging pathogens. Journal of clinical virology. 2015. Vol. 64, P. 128–136.Kruger DH, Figueiredo LTM, Song JW, et al. Hantaviruses—globally emerging pathogens. Journal of clinical virology. 2015;64:128–136. doi: 0,1016/j.jcv.2014.08.033Parvate A., Williams E.P., Taylor M.K., et al. Diverse Morphology and Structural Features of Old and New World Hantaviruses. Viruses. 2019. Vol. 11, №. 9. P. 862.Parvate A, Williams EP, Taylor MK, et al. Diverse Morphology and Structural Features of Old and New World Hantaviruses. Viruses. 2019;11(9):862. doi: 10,3390/v11090862Современные технологии конструирования вакцин для профилактики хантавирусных лихорадок: Современные вакцины: технологии разработки и области применения. Ткаченко Е. А., Дзагурова Т. К., Ткаченко П. Е., Ишмухаметов А.А., ред. М.: ООО «Группа Ремедиум», 2017. C. 103–147.Modern technologies for the construction of vaccines for the prevention of hantavirus fever: Modern vaccines: development technologies and applications. Ed.: Tkachenko EA, Dzagurova TK, Tkachenko PE, Ishmukhametov AA. M.: Remedium Group LLC; 2017. P. 103–147 (In Russ.).Jagannathan S., Gandhi P. R., Vijayakumar R. Kinetics analysis of beta-propiolactone with tangential flow filtration (TFF). Journal of Biological Sciences. 2013. Vol. 13. № 6. P. 521–527.Jagannathan S, Gandhi PR, Vijayakumar R. Kinetics analysis of beta-propiolactone with tangential flow filtration (TFF). Journal of Biological Sciences. 2013;13(6):521–527. doi: 10,3923/jbs.2013.521.527Сергеев В. А., Непоклонов Е. А., Алипер Т. И. Вирусы и вирусные вакцины. М.: Библионика; 2007. С. 524.Sergeev VA, Nepoklonov EA, Aliper TI. Virusy i virusnye vakciny. M.: Biblionika, 2007. Р. 524 (In Russ.).Li N., Qiao Q.L., Guo H.F., et al. Evaluation of immunogenicity and protective efficacy of a novel Senecavirus A strain-based inactivated vaccine in mice. Research in Veterinary Science. 2022. Vol. 142. P. 133–140.Li N, Qiao QL, Guo HF, et al. Evaluation of immunogenicity and protective efficacy of a novel Senecavirus A strain-based inactivated vaccine in mice. Research in Veterinary Science. 2022;142:133–140. doi: 10,1016/j.rvsc.2021.12.010Zhou Y., Hu X., Chen R., et al. Impact of maternal and pre-existing antibodies on immunogenicity of inactivated rotavirus vaccines. Vaccine. 2022. Vol. 40, №. 28. P. 3843–3850.Zhou Y, Hu X, Chen R, et al. Impact of maternal and pre-existing antibodies on immunogenicity of inactivated rotavirus vaccines. Vaccine. 2022; 40(28):3843-3850 doi: 10,1016/j.vaccine.2022.05.036Berber E., Çanakoğlu N., Tonbak Ş., et al. Development of a protective inactivated vaccine against Crimean–Congo hemorrhagic fever infection. Heliyon. 2021. Vol. 7. №. 10,Berber E, Çanakoğlu N, Tonbak Ş, et al. Development of a protective inactivated vaccine against Crimean–Congo hemorrhagic fever infection. Heliyon. 2021;7(10). doi: 10,1016/j.heliyon.2021.e08161.Chen H., Xie Z., Long R., et al. Immunological evaluation of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in rhesus macaques. Molecular Therapy-Methods & Clinical Development. 2021. Vol. 23. P. 108–118.Chen H, Xie Z, Long R, et al. Immunological evaluation of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in rhesus macaques. Molecular Therapy-Methods & Clinical Development. 2021;23:P 108–118. doi: 10,1016/j.omtm.2021.08.005Ткаченко Е. А., Ишмухаметов А. А., Дзагурова Т. К. и др. Разработка экспериментально-промышленной технологии производства вакцины для профилактики геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Ремедиум. 2015. Т. 6. С. 47–53.Tkachenko EA, Ishmukhametov AA, Dzagurova TK, et al. Razrabotka eksperimental’no-promyshlennoj tekhnologii proizvodstva vakciny dlya profilaktiki gemorragicheskoj lihoradki s pochechnym sindromom. Remedium. ZHurnal o rossijskom rynke lekarstv i medicinskoj tekhnike. 2015;6:47–53 (In Russ.).Egorova M.S., Kurashova S.S., Dzagurova T.K., et al. Effect of Virus-Inactivating Agents on the Immunogenicity of Hantavirus Vaccines against Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome. Applied Biochemistry and Microbiology. 2020, Vol. 56. P. 940–947.Egorova MS, Kurashova SS, Dzagurova TK, et al. Effect of Virus-Inactivating Agents on the Immunogenicity of Hantavirus Vaccines against Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome. Applied Biochemistry and Microbiology. 2020;56: 940–7. doi: 10,1134/S0003683820090045Lei S, Gao X, Sun Y, et al. Gas chromatography-mass spectrometry method for determination of β-propiolactone in human inactivated rabies vaccine and its hydrolysis analysis. Journal of Pharmaceutical Analysis. 2018. Vol. 8. № 6. P. 373–377.Lei S, Gao X, Sun Y, et al. Gas chromatography-mass spectrometry method for determination of β-propiolactone in human inactivated rabies vaccine and its hydrolysis analysis. Journal of Pharmaceutical Analysis. 2018;8(6):373–7. doi: 10,1016/j.jpha.2018.06.003Ronchi G.F., Testa L., Iorio M., et.al. Immunogenicity and safety studies of an inactivated vaccine against Rift Valley fever. Acta Tropica. 2022. Vol. 232. P. 106498.Ronchi GF, Testa L, Iorio M, et al. Immunogenicity and safety studies of an inactivated vaccine against Rift Valley fever. Acta Tropica. 2022;232:106498. doi: 10,1016/j.actatropica. 2022.106498Li A., Dai X., Chen L., et.al. Immunogenicity and protective efficacy of an inactivated SFTS vaccine candidate in mice. Biosafety and Health. 2022. Vol. 4. № 1. P. 45–52.Li A, Dai X, Chen L, et al. Immunogenicity and protective efficacy of an inactivated SFTS vaccine candidate in mice. Biosafety and Health. 2022;4(1):45–52. doi: 10,1016/j.bsheal.2021.12.008Курашова С. С., Ишмухаметов А. А., Егорова M. С. и др. Сравнительная характеристика инактивирующих агентов для создания вакцины против геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2018. Т. 17. №4. С. 26–29.Kurashova SS, Ishmukhametov AA, Egorova MS, et al. Comparative Characteristics of Inactivation Agents for HFRS Vaccine Development. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2018;17(4):26–9 (In Russ.). doi: 10,31631/2073-3046-2018-17-4-26-29Uittenbogaard J.P., Zomer B., Hoogerhout P., et al. Reactions of β-propiolactone with nucleobase analogues, nucleosides, and peptides implications for the inactivation of viruses. Journal of Biological Chemistry. 2011. Vol. 286. № 42. P. 36198–36214.Uittenbogaard JP, Zomer B, Hoogerhout P, et al. Reactions of β-propiolactone with nucleobase analogues, nucleosides, and peptides implications for the inactivation of viruses. Journal of Biological Chemistry. 2011;286(42):36198–36214. doi: 10,1074/jbc.M111.279232Walker J.M., Raué H.P., Slifka M.K. Characterization of CD8+ T cell function and immunodominance generated with an H2O2-inactivated whole-virus vaccine. Journal of virology. 2012. Vol. 86. №24. P. 13735–13744.Walker JM, Raué HP, Slifka MK. Characterization of CD8+ T cell function and immunodominance generated with an H2O2-inactivated whole-virus vaccine. Journal of Virology. 2012;86(24):13735–13744. doi: 10,1128/JVI.02178-12Archana T., Poer DeRaad D., Slifka M., et al. Advanced oxidation technology for the development of a next-generation inactivated West Nile virus vaccine. Vaccine. 2019. Vol. 37. № 30, P. 4214–4221.Archana T, Poer DeRaad D, Slifka M, et al. Advanced oxidation technology for the development of a next-generation inactivated West Nile virus vaccine. Vaccine. 2019;37(30):4214–4221. doi: 10,1016/j.vaccine.2018.12.020Abd-Elghaffar A.A., Ali A.E., Boseila A.A., et al. Inactivation of rabies virus by hydrogen peroxide. Vaccine. 2016. Vol. 34. №. 6. P. 798–802.Abd-Elghaffar AA, Ali AE, Boseila AA, et al. Inactivation of rabies virus by hydrogen peroxide. Vaccine. 2016;34(6):798–802. doi: 10,1016/j.vaccine.2015.12.041Termini J. Hydro peroxide – induced DNA damage and mutations. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 2000, Vol. 450, №. 1-2. P. 107–124.Termini J. Hydro peroxide - induced DNA damage and mutations. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 2000;450(1–2):107–124. doi: 10,1016/s0027-5107(00)00019-1Perdiz D., Gróf P., Mezzina M., et al. Distribution and repair of bipyrimidine photoproducts in solar UV-irradiated mammalian cells possible role of dewar photoproducts in solar mutagenesis. Journal of Biological Chemistry. 2000, Vol. 275. № 35. P. 26732–26742.Perdiz D, Gróf P, Mezzina M, et al. Distribution and repair of bipyrimidine photoproducts in solar UV-irradiated mammalian cells possible role of dewar photoproducts in solar mutagenesis. Journal of Biological Chemistry. 2000;275(35):26732–26742. doi: 10,1074/jbc.M001450200Tanaka T., Nogariya O., Shionoiri N., et al. Integrated molecular analysis of the inactivation of a non-enveloped virus, feline calicivirus, by UV-C radiation. Journal of bioscience and bioengineering. 2018. Vol. 126. №1. P. 63–68.Tanaka T, Nogariya O, Shionoiri N, et al. Integrated molecular analysis of the inactivation of a non-enveloped virus, feline calicivirus, by UV-C radiation. Journal of bioscience and bioengineering. 2018;126(1):63–8. doi:10,1016/j.jbiosc.2018.01.018Vaidya V., Dhere R., Agnihotri S., et al. Ultraviolet-C irradiation for inactivation of viruses in foetal bovine serum. Vaccine. 2018. Vol. 36. № 29. P. 4215–4221.Vaidya V, Dhere R, Agnihotri S, et al. Ultraviolet-C irradiation for inactivation of viruses in foetal bovine serum. Vaccine. 2018;36(29):4215–4221. doi: 10,1016/j.vaccine.2018.06.008Campbell C. H. Immunogenicity of bluetongue virus inactivated by gamma irradiation. Vaccine. 1985. Vol. 3. №. 5. P. 401–406.Campbell C. H. Immunogenicity of bluetongue virus inactivated by gamma irradiation. Vaccine. 1985;3(5):401–6. doi: 10,1016/0264-410x(85)90131-8Marennikova S. S., Macevič G. R. Experimental study of the role of inactivated vaccine in two-step vaccination against smallpox. Bulletin of the World Health Organization. 1975. Vol. 52. №. 1. P. 51.Marennikova SS, Macevič GR. Experimental study of the role of inactivated vaccine in two-step vaccination against smallpox. Bulletin of the World Health Organization. 1975;52(1):51.Elliott L.H., McCormick J.B., Johnson K.M. Inactivation of Lassa, Marburg, and Ebola viruses by gamma irradiation. Journal of Clinical Microbiology. 1982. Vol. 16. № 4. P. 704–708.Elliott LH, McCormick JB, Johnson KM. Inactivation of Lassa, Marburg, and Ebola viruses by gamma irradiation. Journal of Clinical Microbiology. 1982;16(4):704–8. doi: 10,1128/jcm.16.4.704-708.1982Furuya Y. Return of inactivated whole-virus vaccine for superior efficacy. Immunology and cell biology. 2012. Vol. 90, № 6. P. 571–578.Furuya Y. Return of inactivated whole‐virus vaccine for superior efficacy. Immunology and cell biology. 2012;90(6):571–8. doi: 10,1038/icb.2011.70Дзагурова Т. К., Ткаченко Е. А., Ишмухаметов А. А. и др. Штамм вируса для изготовления вакцинных препаратов против геморрагической лихорадки с почечным синдромом (варианты), Патент МПК C12N7/00, № 2683508C1. Россия. 2019.Dzagurova TK, Tkachenko EA, Ishmukhametov AA, et al. Virus strain for producing vaccine drugs against hemorrhagic fever with renal syndrome (options). Patent IPC C12N7/00, No. 2683508C1. Russia. 2019 (In Russ.).Егорова М. С., Курашова С. С., Ишмухаметов А. А. и др. Разработка метода количественного определения вирусной РНК для контроля специфической активности вакцины против геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Вопросы вирусологии. 2021. Т. 66. №. 1. С. 65–73.Egorova MS, Kurashova SS, Ishmukhametov AA, et al. Real-time PCR assay development for the control of vaccine against hemorrhagic fever with renal syndrome. Voprosy Virusologii. 2021;66(1):65–73 (In Russ.). doi: 10,36233/0507-4088-30Waterborg J.H. The Lowry method for protein quantitation. The protein protocols handbook. 2009. P. 7–10.Waterborg JH. The Lowry method for protein quantitation. The protein protocols handbook. 2009;7–10. doi: 10,1385/0-89603-062-8:1

The authors declare that there are no conflicts of interest present.