epidemiologyЭпидемиология и ВакцинопрофилактикаEpidemiology and Vaccinal Prevention2073-30462619-0494«Numicom» LLC10.31631/2073-3046-2024-23-6-61-72epidemiology-2123Research ArticleПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИPRACTICAL ASPECTS OF EPIDEMIOLOGY AND VACCINE PREVENTIONОценка иммуногенности инактивированной цельновирионной бустерной вакцины против SARS-CoV-2 на I, II фазе клинического исследованияEvaluation of Immunogenicity of Inactivated Whole-Virion Booster Vaccine against SARS-CoV-2 in a phase I, II Clinical Trialhttps://orcid.org/0000-0003-0483-7329СтомаИ. О.StomaI. O.

Игорь Олегович Стома – д. м. н., профессор, ректор

Гомель

+375 232-35-97-00

Igor O. Stoma – Dr. Sci. (Med.), professor

Gomel

+375 232-35-97-00

igor.stoma@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9435-6109ВоропаевЕ. В.VoropaevE. V.

Евгений Викторович Воропаев – к. м. н., доцент, проректор по научной работе

Гомель

+375 33-691-37-13

Evgeny V. Voropaev – Cand. Sci. (Med.), associate professor, vice-rector for scientific work

Gomel

+375 33-691-37-13

voropaev.evgenii@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9716-4009МихайловаЕ. И.MikhailovaE. I.

Елена Ивановна Михайлова – д. м. н., профессор, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии

Гомель

+375 29-646-52-06

Elena I. Mikhailova – Dr. Sci. (Med.), professor, head of the department of general and clinical pharmacology

Gomel

+375 29-646-52-06

elena.mikhailova@tut.byhttps://orcid.org/0000-0003-3461-3246КорсакЕ. С.KorsakK. S.

Екатерина Сергеевна Корсак – ассистент кафедры эпидемиологии и доказательной медицины

Гомель

Katsiaryna S. Korsak – Assistant Lecturer at the department of Epidemiology and evidence-based medicine

Gomel

katsiaryna.korsak@gsmu.byhttps://orcid.org/0000-0002-1931-4224ОсипкинаО. В.OsipkinaO. V.

Ольга Викторовна Осипкина – заведующая научно-исследовательской лабораторией

Гомель

+375 44-733-52-00

Olga V. Osipkina – head of the research laboratory

Gomel

+375 44-733-52-00

olga.osipkina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7898-6530МолчановаА. В.MolchanovaA. V.

Алина Викторовна Молчанова – старший преподаватель кафедры общей и клинической фармакологии

Гомель

+375 29-931-80-47

Alina V. Molchanova – senior lecturer at the department of general and clinical pharmacology

Gomel

+375 29-931-80-47

senalinusik@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9148-487XКовалевА. А.KovalevA. A.

Алексей Алексеевич Ковалев – старший преподаватель кафедры медицинской и биологической физики

Гомель

+375 25-973-59-61

Aleksey A. Kovalev– senior lecturer at the department of medical and biological physics

Gomel

+375 25-973-59-61

kovalev.data.analysis.gsmu@yandex.byhttps://orcid.org/0000-0002-4714-4592ЛосьД. М.LosD. M.

Дмитрий Михайлович Лось – начальник центра науки, медицинской информации и клинических испытаний

Гомель

+375 29-635-25-08

Dmitry M. Los – head of the center for science, medical information and clinical trials

Gomel

+375 29-635-25-08

dimalos@list.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9542-3791ЗятьковА. А.ZiatskovA. A.

Алексей Александрович Зятьков – старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории

Гомель

+375 29-102-43-62

Aliaksei A. Ziatskov – senior researcher at the research laboratory

Gomel

+375 29-102-43-62

ziatskovaa@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6725-5353ШафоростА. С.ShaforostA. S.

Александр Сергеевич Шафорост – старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории

Гомель

+375 29-532-55-79

Aleksandr S. Shaforost – senior researcher at the research laboratory

Gomel

+375 29-532-55-79

asofocl@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7759-7966ЯцукМ. Н.YatsukM. N.

Марина Николаевна Яцук – научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории

Гомель

+375 29-735-52-77

Marina N. Yatsuk – researcher at the research laboratory

Gomel

+375 29-735-52-77

marindanchek@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0004-1696-9702БрагаА. Ю.BragaA. Yu.

Анна Юрьевна Брага – ассистент кафедры общей и клинической фармакологии

Гомель

+375-29-399-10-96

Anna Yu. Braga – assistant at the department of general and clinical pharmacology

Gomel

+375 29-399-10-96

eannabraga1996@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1970-8274ТрофимоваН. В.TrofimovaN. V.

Наталья Викторовна Трофимова – к. м. н., доцент, доцент кафедры общей и клинической фармакологии

Гомель

+375-29-371-15-71

Natalya V. Trofimova – Cand. Sci. (Med.), associate professor of the department of general and clinical pharmacology

Gomel

+375 29-371-15-71

natfgom@tut.byhttps://orcid.org/0000-0002-7020-387XДронинаА. М.DroninaA. M.

Алина Михайловна Дронина – к. м. н., доцент, заведующий научно-организационным отделом

Минск

+375 29-698-15-28

Alina M. Dronina – Cand. Sci. (Med.), associate professor, head

Minsk

+375 29-698-15

alinadronina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3662-3045ГасичЕ. Л.GasichE. L.

Елена Леонидовна Гасич – д. б. н., доцент, заведующая лабораторией диагностики ВИЧ и сопутствующих инфекций

Минск

Elena L. Gasich – Dr. Sci. (Biol.), associate professor, head of the laboratory for the diagnostics of HIV and concomitant infections

Minsk

elena.gasich@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3662-3045ГорбуновВ. А.GorbunovV. A.

Владимир Анатольевич Горбунов – к. м. н., доцент, заместитель директора по научно-инновационной работе

Минск

+375 44-773-73-57

Vladimir A. Gorbunov– Cand. Sci. (Med.), associate professor, deputy director for scientific and innovation work

Minsk

+375 44-773-73-57

gorbunov@belriem.byhttps://orcid.org/0000-0002-4869-9864ГончаровА. Е.HancharouA. Ev.

Андрей Евгеньевич Гончаров – к. м. н., доцент, директор

Минск

Andrei Ev. Hancharou – Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Director of the institute of biophysics and cell engineering

Minsk

andrei.hancharou@gmail.comУчреждение образования «Гомельский государственный медицинский университет»БеларусьGomel State Medical UniversityBelarusУчреждение образования «Гомельский государственный медицинский университет»БеларусьKatsiaryna S. Korsak – Assistant Lecturer at the department of Epidemiology and evidence-based medicineBelarusНИИ гигиены, токсикологии, эпидемиологии, вирусологии и микробиологии, ГУ «Республиканский центр гигиены, эпидемиологии и общественного здоровья»БеларусьScientific and Organizational Department of the Research Institute of Hygiene, Toxicology, Epidemiology, Virology and Microbiology of the State Institution «Republican Center for Hygiene, Epidemiology and Public Health»BelarusГНУ «Институт биофизики и клеточной инженерии Национальной академии наук Беларуси»БеларусьInstitute of Biophysics and Cell Engineering of National Academy of Sciences of BelarusBelarus2024140120252366172Copyright © Стома И.О., Воропаев Е.В., Михайлова Е.И., Корсак Е.С., Осипкина О.В., Молчанова А.В., Ковалев А.А., Лось Д.М., Зятьков А.А., Шафорост А.С., Яцук М.Н., Брага А.Ю., Трофимова Н.В., Дронина А.М., Гасич Е.Л., Горбунов В.А., Гончаров А.Е., 20252025Стома И.О., Воропаев Е.В., Михайлова Е.И., Корсак Е.С., Осипкина О.В., Молчанова А.В., Ковалев А.А., Лось Д.М., Зятьков А.А., Шафорост А.С., Яцук М.Н., Брага А.Ю., Трофимова Н.В., Дронина А.М., Гасич Е.Л., Горбунов В.А., Гончаров А.Е.Stoma I.O., Voropaev E.V., Mikhailova E.I., Korsak K.S., Osipkina O.V., Molchanova A.V., Kovalev A.A., Los D.M., Ziatskov A.A., Shaforost A.S., Yatsuk M.N., Braga A.Y., Trofimova N.V., Dronina A.M., Gasich E.L., Gorbunov V.A., Hancharou A.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.epidemvac.ru/jour/article/view/2123

Актуальность. Разработка и выпуск собственной вакцины способствует лекарственной независимости страны, ее технологическому суверенитету, а также является стратегическим звеном национальной безопасности.Цель. Оценить иммуногенность цельновирионной вакцины против SARS-CoV-2 на I, II фазе клинических исследований (до 180 дня).Материалы и методы. Клиническое исследование проводилось в I–II фазах клинических испытаний вакцины против SARS-CoV-2 («БелКовидВак»). В фазу I участники исследования были разделены на две группы с однократным введением вакцины в дозе 1 и в дозе 2. В фазе II (двойная слепая рандомизированная выборка) участники исследования были распределены в три группы для иммунизации вакциной в дозах 1, 2 или плацебо в соотношении 1:1:1. Для оценки иммуногенности инактивированной цельновирионной бустер-вакцины против SARS-CoV-2 у 135 здоровых участников (18–50 лет в фазе I и 18–60 лет в фазе 2), ранее вакцинированных/переболевших COVID-19. Измерялась концентрация IgG (BAU/мл) к S-белку SARS-CoV-2 методом ИФА «SARS-CoV-2-IgG количественный-ИФА-БЕСТ», оценивалась вируснейтрализующая активность сывороток и пролиферативная активность Т-лимфоцитов, рассчитывались среднее геометрическое (СГТ) концентрации IgG и среднее геометрическое титра вируснейтрализующей активности (ВНА), по сравнению с исходным уровнем. Статистическая обработка данных проведена с помощью языка программирования R.Результаты. Значения кратного изменения концентрации IgG к SARS-CoV-2 на 42-й и 90-й день у участников исследования, получивших вакцину «БелКовидВак», значимо выше чем в группе плацебо (р = 0,05, р = 0,02 соответственно). Значение кратного изменения титра вируснейтрализующей активности у участников исследования, получивших вакцину «БелКовидВак» значимо выше, чем у участников, получивших плацебо (р = 0,02). Установлена статистически значимая положительная корреляционная связь (ρSp= 0,51 р = 0,0005) между содержанием антигенспецифических Т-клеток и уровнем IgG через 28 дней у обследованных и между кратностью изменения титра вируснейтрализующей активности сывороток и кратностью изменения концентрации IgG (ρSp = 0,40 р < 0,001). На 180-й день у всех участников происходит снижение концентрации антигенспецифических IgG до первоначального уровня.Обсуждение. В период поиска добровольцев и начала клинического исследования вакцины «БелКовидВак» в популяции уже была сформирована иммунная прослойка населения, что усложнило задачу исследователей. Но вакцина «БелКовидВак» показала свою иммуногенность, о чем свидетельствуют результаты исследования.Выводы. Выявлены значимое увеличение GMC IgG и СГТ вируснейтрализующей активности сывороток в группе вакцинированных «БелКовидВак» и отсутствие значимого увеличения GMC IgG и СГТ вируснейтрализующей активности сывороток в группе плацебо, что является доказательством стимуляции иммунного ответа в результате введения вакцины «БелКовидВак» и её эффективности.

Relevance. The development and production of own vaccine contributes to the growth of professional competencies of the scientific community, improvement and modernization of the country's industrial production.Aims. To evaluate the immunogenicity parameters of whole-virion vaccine against SARS-CoV-2 in a phase I, II clinical trial (up to day 180).Materials & Methods. The clinical study included a phase I/II trial. In Phase I, a sequential allocation of subjects (1:1) by open-label method into two groups with a single administration of vaccine at dose 1 and at dose 2 was performed. In phase II (double-blind randomized), subjects were allocated to immunization with vaccine at doses 1, 2 or placebo in a 1:1:1 ratio. To evaluate the immunogenicity of an inactivated whole-virion booster vaccine against SARS-CoV-2 («BelCovidVac») in 135 healthy subjects (18–50 years of age in phase 1 and 18-60 years of age in phase 2) previously vaccinated/recovered from COVID-19. IgG concentration (BAU/mL) to the S-protein of SARS-CoV-2 was measured by the «SARS-CoV-2-IgG quantitative-ELISA-BEST» ELISA kit, viral neutralising activity of sera and proliferative activity of T-lymphocytes were evaluated, geometric mean (GMC) of IgG concentration was calculated, geometric mean of virus neutralizing activity titer (GMT compared to baseline. Statistical processing of the data was performed using the R programming language.Results. The values of fold change in IgG concentration to SARS-CoV-2 on day 42 and 90 in subjects who received «BelCovidVac» vaccine were significantly higher than those of subjects who received placebo (p=0,05, p=0,02, respectively). The value of the fold change in the titer of viral neutralizing activity in the study subjects who received «BelCovidVac» vaccine was significantly higher than the values of the subjects who received placebo (p=0,02). A statistically significant positive correlation (ρSp=0,51 p=0,0005) between the content of antigen-specific T-cells and the level of IgG after 28 days in the studied subjects and between the fold change in the titer of viral neutralizing activity of sera and the fold change in IgG concentration (ρSp = 0,40 p<0,001) was established. On day 180, all groups of subjects show a decrease in antigen-specific IgG concentrations to the initial level.Discussion. At the time of the search for volunteers and the beginning of the clinical trial of the vaccine «BelKovidVac» the immune layer of the population had already been formed, which made the task of the researchers more difficult. But the vaccine «BelKovidVac» showed its immunogenicity, as evidenced by the results of the study.Conclusions. A significant increase in GMC IgG and GMT viral neutralizing activity of sera in the group vaccinated with «BelCovidVac» and no significant increase in GMC IgG and GMT viral neutralizing activity of sera in the placebo group were revealed, which is the evidence of immune response stimulation as a result of «BelCovidVac» vaccine administration and its efficacy.

COVID-19SARS-CoV-2вакцинациявакцина «БелКовидВак»клинические испытанияиммуногенностьконцентрация специфических IgG (BAU/мл)иммуноферментный анализ Конфликт интересов не заявленCOVID-19SARS-CoV-2vaccination«BelCovidVac» vaccineclinical trialsimmunogenicityconcentration of specific IgG (BAU/ml)enzyme-linked immunosorbent assay No conflict of interest to declareАвторы выражают искреннюю благодарность за помощь в проведении исследований: врачам-исследователям Гомельского государственного медицинского университета: Божене Сергеевне Ярошевич, Ольге Сергеевне Першенковой, Марине Николаевне Мирге; врачам-исследователям Гомельской областной клинической больницы: Сергею Геннадьевичу Берднику, Ивану Александровичу Крепчуку, Дарье Игоревне Свирской, Олегу Леонидовичу Палковскому, Феликсу Владимировичу Багинскому. Отдельная благодарность заведующей лабораторией Гомельской областной клинической больницы Татьяне Станиславовне Петренко.The authors express their sincere gratitude for the help in conducting research: to the research doctors of Gomel State Medical University: BS Yaroshevich, OS Pershenkova, MN Mirga; to the research doctors of Gomel Regional Clinical Hospital: SG Berdnik, IA Krepchuk, DI Svirskaya, OL Palkovsky, FV Baginsky. Special thanks to TS Petrenko, Head of the laboratory at the Gomel Regional Clinical Hospital.ReferencesВакцины и иммунизация. Доступно на: https://www.who.int/health-topics/vaccines-and-immunization#tab=tab_1. Ссылка активна на 28.10.2024.Vaccines and immunization. Available at: https://www.who.int/health-topics/vaccines-and-immunization#tab=tab_1. Accessed: 28 Oct 2024. (In Russ.).Bar-On Y.M., Goldberg Y., Mandel M., et al Protection of BNT162b2 Vaccine Booster against Covid-19 in Israel // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 385, N15. P. 1393–1400.Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, et al Protection of BNT162b2 Vaccine Booster against Covid-19 in Israel. N Engl J Med. 2021;385(15):1393–1400.Fontanet A., Cauchemez S. COVID-19 herd immunity: Where are we? // Nat. Rev. Immunol. 2020. Vol. 20. P. 583–584.Fontanet A, Cauchemez S. COVID-19 herd immunity: Where are we? Nat. Rev. Immunol. 2020;20:583–584. doi: 10.1038/s41577-020-00451-5Стома И. О., Воропаев Е. В., Михайлова Е. И. и др. Оценка безопасности инактивированной цельновирионной бустер-вакцины против вируса SARSCoV-2 («БелКовидВак») у иммунизированных лиц от 18 до 60 лет (28-дневный период наблюдения). Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2024. Т. 23, №3. C. 107–119.Stoma IO, Voropaev EV, Mikhailova EI, et al. Safety Assessment of Inactivated Whole Virion Booster Vaccine against the SARS-CoV-2 Virus (BelCovidVac) in Immunized Study Subjects aged 18 to 60 Years (day 28). Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2024;23(3):107–119. (In Russ.). doi:10.17816/PTORS5350-57.Гасич Е. Л., Булда К. Ю., Дрозд А. М. и др. Применение современных технологий для молекулярно-эпидемиологического слежения за распространением возбудителя новой коронавирусной инфекции SARS-COV-2 и прогноза развития эпидемии COVID-19. Новости медико-биологических наук. 2021. Т. 21, № 4. С. 76–84.Gasich EL., Bulda KYu., Drozda A.M., et al. Pplication of modern technologies for molecular-epidemiological tracking of the distribution of the causator of new coronaviral infection SARS-COV-2 and forecastingthe development of the COVID-19 epidemic. Novosti mediko-biologicheskih nauk. 2021;21(4):76–84.Фельдблюм И. В., Девятков М. Ю., Репин Т. М. и др. Изменчивость вируса SARS-CoV-2 и восприимчивости населения в динамике развития эпидемического процесса. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2023. Т. 2, №5. C. 4–11.Feldblum IV., Devyatkov MY, Repin TM, et al. Variability of the SARS-CoV-2 virus and the susceptibility of the population in the dynamics of the development of the epidemic process // Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2023;22(5):4–1 (In Russ.). https://doi:10.31631/2073-3046-2023-22-5-4-11.Решение Совета Евразийской экономической комиссии № 79 от 3 ноября 2016 г. «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза». Доступно на: https://pravo.by/document/?guid=3871&p0=F91600334. Ссылка активна на 20 октября 2024.Decision of the Council of the Eurasian Economic Commission N79 of 3 November 2016 «On approval of the Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union». [Internet]. Available at: https://pravo.by/document/?guid=3871&p0=F91600334. Accessed: 20 Oct 2024 (In Russ.).Kamińska D., Dęborska-Materkowska D., Kościelska-Kasprzak K., et al. Immunity after COVID-19 Recovery and Vaccination: Similarities and Differences // Vaccines (Basel). 2022. Vol. 10, N7. P.1068.Kamińska D, Dęborska-Materkowska D, Kościelska-Kasprzak K, et al. Immunity after COVID-19 Recovery and Vaccination: Similarities and Differences. Vaccines (Basel). 2022;10(7):1068. doi: 10.3390/vaccines10071068Müller L., Kannenberg J., Biemann R., et al. Comparison of the measured values of quantitative SARS-CoV-2 spike antibody assays. J. Clin. Virol. 2022. Vol. 155. P. 105269.Müller L, Kannenberg J, Biemann R, et al. Comparison of the measured values of quantitative SARS-CoV-2 spike antibody assays. J Clin Virol. 2022;155:105269. doi: 10.1016/j.jcv.2022.105269Красько А. Г., Климович О. В., Семёнов С. Ф. и др.; Республиканский научно- практ. центр эпидемиологии и микробиологии. Метод нейтрализации вируса Sars-Cov-2 на культуре пермиссивных клеток для диагностики Covid-19. Инструкция по применению. Минск, 2023. Доступно на: https://www.belriem.by/images/docs/instruction_main/054-0623_18.12.2023.pdf. Ссылка активна на 28.10.2024Krasko AG, Klimovich OV, Semenov SF, et al.; Republican Scientific and Practical Center for Epidemiology and Microbiology. Method for neutralizing the Sars-Cov-2 virus on a culture of permissive cells for the diagnosis of Covid-19. Instructions for use. insk; 2023. Available at: https://www.belriem.by/images/docs/instruction_main/054-0623_18.12.2023.pdf. Accessed: 28 Oct 2024. (In Russ).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.