epidemiologyЭпидемиология и ВакцинопрофилактикаEpidemiology and Vaccinal Prevention2073-30462619-0494«Numicom» LLC10.31631/2073-3046-2016-15-6-88-94epidemiology-220Research ArticleВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКАVACCINAL PREVENTIONПотенциальная поливакцина на основе микробной IgAi-протеазы для профилактики бактериальных менингитовPotential Polyvaccine Based on Microbial IgA1 Protease for Prophylaxis of Bacterial MeningitisАллилуевА. П.AlliluevA. P.noemail@neicon.ruКотельниковаО. В.KotelnikovaO. V.ovkot.2003@mail.ruЗинченкоА. А.ZinchenkoA. A.noemail@neicon.ruПрокопенкоЮ. А.ProkopenkoYu. A.noemail@neicon.ruЖигисЛ. С.ZhigisL. S.noemail@neicon.ruРазгуляеваО. А.RazgulyaevaO. A.noemail@neicon.ruМелиховаТ. Д.MelikhovaT. D.noemail@neicon.ruНокельЕ. А.NokelE. A.noemail@neicon.ruДрожжинаЕ. Ю.DrozhzhinaE. Yu.noemail@neicon.ruРумшЛ. Д.RumshL. D.noemail@neicon.ruФГБУ «ЦНИИ эпидемиологии» РоспотребнадзораРоссияShemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of SciencesRussian FederationФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАНРоссияFederal Budget Institution of Science «Central Research Institute of Epidemiology» of The Federal Service on Customers1 Rights Protection and Human Well-being SurveillanceRussian Federation2016201220161568894Copyright © Аллилуев А.П., Котельникова О.В., Зинченко А.А., Прокопенко Ю.А., Жигис Л.С., Разгуляева О.А., Мелихова Т.Д., Нокель Е.А., Дрожжина Е.Ю., Румш Л.Д., 20162016Аллилуев А.П., Котельникова О.В., Зинченко А.А., Прокопенко Ю.А., Жигис Л.С., Разгуляева О.А., Мелихова Т.Д., Нокель Е.А., Дрожжина Е.Ю., Румш Л.Д.Alliluev A.P., Kotelnikova O.V., Zinchenko A.A., Prokopenko Y.A., Zhigis L.S., Razgulyaeva O.A., Melikhova T.D., Nokel E.A., Drozhzhina E.Y., Rumsh L.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.epidemvac.ru/jour/article/view/220

Изучены иммуногенная и протективная активности рекомбинантной IgAl-протеазы серинового типа, полученной на основе генома менингококка серогруппы В штамм Н44/76, а также нескольких рекомбинантных белков с различной молекулярной массой, созданных на основе первичной структуры полноразмерного фермента с учетом распределения В- и Т-эпитопов. В экспериментах на лабораторных животных показано, что ряд исследованных препаратов обладает иммуногенной и протективной активностью, защищая мышей от летального заражения вирулентными штаммами менингококков серогрупп А, В и С, проявляя тем самым свойства поливакцины. Показана протективная роль антител к IgAl-протеазе при заражении мышей менингококком серогруппы В. Выявлено нарастание антител к IgAl-протеазе менингококка в крови кроликов, инфицированных различными серотипами пневмококков, что указывает на потенциальную возможность IgAl-протеазы менингококка формировать защиту от микробов, вирулентность которых обусловлена IgAl-протеазой.

The immunogenic and protective activities of recombinant IgA1 serine protease obtained on the base of the genome DNA of N. meningitidis serogroup B strain H44/76 were studied. A several recombinant proteins of different molecular weights that are based on the full-length primary structure of the enzyme, taking into account the distribution of B- and T-epitopes, also were studied. In experiments on laboratory animals it was shown that a number of tested preparations demonstrate the immunogenic and protective activity to protect mice from lethal challenge with virulent strains of meningococcus serogroups A, B and C, thereby exhibiting polyvaccine properties. The protective role of antibodies against the IgA1 protease was shown when mice were infected by meningococccus serogroup B. The increase in antibodies to the meningococcal IgA1 protease into the blood of rabbits infected with different serotypes of pneumococci has been detected, indicating potential ability of the meningococcal IgA1 protease to generate protection against microbes the virulence of which is caused by IgA1protease.

менингококковая поливакцинаIgAl-протеазарекомбинантные белкииммуногенностьпротективностьmeningococcal polyvaccineIgA1 proteaserecombinant proteinsimmunogenicityprotectivityReferencesМочадо П.А. В кн.: Вакцинопрофилактика менингита и бешенства. Материалы советско-французского симпозиума. Москва.1978: 52.Mochado P.A .In: Vaccine meningitis and rabies. Materials of Soviet-French Symposium. Moscow.1978: 52.Чернышева Т.Ф., Фаворова Л.А., Крылов Е.П. и др. Эпидемическая эффективность менингококковой лиофилизированной группы А вакцины МНИИЭМ. В сборнике: Острые менингиты; НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи. 1982: 37 - 42.Chernysheva T.F., Favorova L.A., Krylov E.P. et al. Epidemiological effectiveness of meningococcal group A lyophilized vaccine MNIIEM. In: Acute meningitis. Epidemiology and Microbiology Research Institute them. N.F. Gamaley. 1982: 37 – 42.Frasch C.E. Meningococcal vaccines: Past, present and future, in Meningococcal Disease. Ed.: К Cartwright. Chichester, John Wiley. 1995; 7: 245 - 283.Frasch C.E. Meningococcal vaccines: Past, present and future, in Meningococcal Disease. Ed.: К Cartwright. Chichester, John Wiley. 1995; 7: 245 – 283.Sierra, G. V. G., H. C. Campa, N. M. Varcacel, I. L. Garcia, P. L. Izquierdo, P F. Sotolongo et. al. Vaccine against group B Neisseria meningitidis: protection trial and mass vaccination results in Cuba. Nat. Inst. Public Health Ann. 14:195 - 207. NIPH Ann. 1991; 14: 195 - 210.Sierra, G. V. G., Campa H.C., N. M. Varcacel, I. L. Garcia, P. L. Izquierdo, P. F. Sotolongo et. al. Vaccine against group B Neisseria meningitidis: protection trial and mass vaccination results in Cuba. Nat. Inst. Public Health Ann. 14:195 – 207. NIPH Ann. 1991; 14: 195 – 210.Платонов А.Е. Харит С.М., Платонова О.В. Вакциопрофилактика менингококковой инфекции в мире и в России. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2009; 5 (48): 32 - 46.Platonov A.E., Harith S.M., Platonova O.V. Vaccination meningococcal disease in the world and in Russia. Epidemiologia i Vakcinoprofilaktika. [Epidemiology and Vaccinal Prevention]. 2009; 5 (48): 32 – 46.Несмеянов В.А., О.В. Котельникова, О.М. Вольпина, К.М. Феоктистов, О.В. Чибискова, М.Н. Жмак и др. Способ приготовления бивалентной вакцины против менингококковой инфекции серогрупп В/A или B/С на основе синтетических пептидов и капсульных полисахаридов без использования адъюванта. RU N2250113, 20.04.2003.Nesmeyanov V.A., Kotel’nikova O.V., Vol’pina O.M., Feoktistov K.M., Chibiskova O.V., Zhmak M.N. et al. Method of preparation of a bivalent vaccine against meningococcal infection of serogroup B/A or B/C on the basis of synthetic peptides, and without using capsular polysaccharide adjuvant. RU N2250113, 20.04.2003.Gossger N., Snape M.D., Yu L.M., Finn A., Bona G. et al. Immunogenicity and tolerability of recombinant serogroup B meningococcal vaccine administered with or without routine infant vaccinations according to different immunization schedules: a randomized controlled trial. JAMA. 2012; (307): 573 - 582.Gossger N., Snape M.D., Yu L.M., Finn A., Bona G. et al. Immunogenicity and tolerability of recombinant serogroup B meningococcal vaccine administered with or without routine infant vaccinations according to different immunization schedules: a randomized controlled trial. JAMA. 2012; (307): 573 – 582.Kilian M., Thomsen B., Petersen T.H.E., Bleeg H. Molecular biology of Haemophilus influenzae IgA1 proteases. Mol. Immunol. 1983; 20: 1051 - 1058.Kilian M., Thomsen B., Petersen T.H.E., Bleeg H. Molecular biology of Haemophilus influenzae IgA1 proteases. Mol. Immunol. 1983; 20: 1051 – 1058.Mulks M.H., Kornfeld S.J., Plaut A.G. Specific proteolysis of human IgA by Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae. Journal of Infectious Diseases. 1980; 141: 450 - 456.Mulks M.H., Kornfeld S.J., Plaut A.G. Specific proteolysis of human IgA by Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae. Journal of Infectious Diseases. 1980; 141: 450 – 456.Казеева Т.Н., Шевелев А.Б, Леонович О.А., Фаизов Т.Х., Белякова А.В., Лебедева А.А. и др. Структурные ифункциональные особенности IgA1 протеаз. Современные проблемы науки и образования. 2012; 1.Kazeeva T.N., Shevelev A.B., Leonovich O.A, Faizov T.H., Belyakov A.V., Lebedev A.A. et al. Structural features ifunktsionalnye IgA1 proteases. Sovremennie problemi nauki i obrazovania. [Modern problems of science and education]. 2012; 1.Bachovchin W.W., Plaut A.G., Flentke G.R., Lynch M., Kettner C.A. Inhibition of IgA1 proteinases from Neisseria gonorrhoeae and Haemophilus influenzae by peptide prolyl boronic acids. J. Biol. Chem. 1990; 265 (7): 3738 - 3743.Bachovchin W.W., Plaut A.G., Flentke G.R., Lynch M., Kettner C.A. Inhibition of IgA1 proteinases from Neisseria gonorrhoeae and Haemophilus influenzae by peptide prolyl boronic acids. J. Biol. Chem. 1990; 265 (7): 3738 – 3743.Аллилуев А.П., Ягудаева Е.Ю., Жигис Л. С., Козлов Л.В., Котельникова О.В., Зуева В.С. и др. Способ получения IgA1 протеазы из культуры Neisseria meningitidis серогруппы А и иммуногенный препарат на её основе. RU C1 № 2407792. 2010.Alliluev A.P., Yagudaeva E.Y., Zhigis L.S., Kozlov L.V., Kotelnikova O.V., Zueva V.S. et al. A method for producing IgA1 protease from a culture of Neisseria meningitidis serogroup A and immunogenic a drug based on it. RU C1 № 2407792. 2010.Румш Л.Д., Мельников Э.Э., Аллилуев А.П., Козлов Л.В., Котельникова О.В., Жигис Л.С. и др. Нуклеиновая кислота, кодирующая функционально активную рекомбинантную IgA1 протеазу Neisseria meningitides серогруппы В, рекомбинантная плазмидная ДНК, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую активную IgA1 протеазу, штамм-продуцент, содержащий плазмидную ДНК, продуцирующий зрелую форму IgA1 протеазы, рекомбинантная Ig протеаза Neisseria meningitides серогруппы В, способ получения зрелой формы IgA1 протеазы, обладающей иммуногенными и протективными свойствами. RU №2453599. 2012.Rumsh L.D., Melnikov E.E., Alliluev A.P., Kozlov L., Kotelnikova O.V., Zhigis L.S. et al. Nucleic acid encoding a functionally active recombinant IgA1 protease, Neisseria meningitides serogroup B, a recombinant plasmid DNA comprising a nucleotide sequence encoding active IgA1 protease-producing strain, containing plasmid DNA, producing the mature form IgA1 protease, recombinant Ig protease of Neisseria meningitides serogroup The method for producing mature IgA1 protease shape having immunogenic and protective properties.. RU №2453599. 2012.Серова О.В., Мельников Э.Э, Зинченко А.А., Котельникова О.В., Аллилуев А.П., Бичучер А.М. и др. Рекомбинантная IgA1 протеаза N. meningitidis. Получение, свойства. Биофармацевтический журнал. 2011; 3 (6): 42 - 47.Serova O.V., Melnikov E.E., Zinchenko A.A., Kotelnikova O.V., Alliluev A.P., Bichucher A.M. et al. Recombinant IgA1 protease N. meningitidis. Getting properties. Biofarmaceftichesky Zhurnal. [Biopharmaceutical Journal]. 2011; 3 (6): 42 – 47.Румш Л.Д., Серова О.В., Зинченко А. А. Аллилуев А.П., Козлов Л.В., Котельникова О.В. и др. Полинуклеотид, кодирующий мутантную рекомбинантную IgA1 протеазу Neisseria meningitidis серогруппы В, рекомбинантная плазмидная ДНК, содержащая указанный полинуклеотид, клетка-хозяина, содержащая указанную плазмидную ДНК, рекомбинантная IgA1 протеаза Neisseria meningitidis серогруппы В, способ получения зрелой формы IgA1 протеазы. RU № 2486243. 2013.Rumsh L.D., Serova O.V., Zinchenko A.A., Alliluev A.P., Kozlov L.V., O.V. Kotel’nikova et al. A polynucleotide encoding IgA1 protease mutant recombinant Neisseria meningitidis serogroup B, a recombinant plasmid DNA comprising the polynucleotide, host cells containing said plasmid DNA, recombinant Neisseria meningitidis IgA1 protease serogroup B, a method of producing mature IgA1 protease form. RU № 2486243. 2013.Kotel’nikova O.V., Alliluev A.P, Drozhzhina E.Yu., Koroleva I.S., Sitnikova E.A., Zinchenko A.A. et. al. Protective properties of recombinant IgA1 protease from meningococcus. Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. 2013; 7 (4): 305 - 310.Kotel’nikova O.V., Alliluev A.P., Drozhzhina E.Yu., Koroleva I.S., Sitnikova E.A., Zinchenko A.A. et. al. Protective properties of recombinant IgA1 protease from meningococcus. Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. 2013; 7 (4): 305 – 310.Котельникова О.В., Зинченко А.А., Гордеева Е.А., Мелихова Т.Д., Нокель Е.А., Жигис Л.С. и др. Перспективное использование секретируемых микробных протеаз для профилактики менингококковых менингитов. Сборник: Клиническая медицина. Сборник материалов межд. научн. конф., 3 сессия. О.И. Филимонова, ред. 2015: 17 - 26.Kotel’nikova O.V., Zinchenko A.A., Gordeeva E.A., Melikhova T.D., Nokel E.A., Zhigis L.S. et al. Prospective use of microbial proteases secreted for the prevention of meningococcal meningitis. Collection: Clinical Medicine. Collected between materials. Scien. Conf., 3 session. Ed.: Filimonova O.I. 2015: 17 – 26.Kotelnikova O.V., Zinchenko A.A., Vikhrov A.A., Alliluev A.P, Serova O.V., Gordeeva E.A. et al. Serological analysis of immunogenic properties of recombinant meningococcus Iga1 protease-based proteins. Bull. Exp. Biol. Med. 2016; 161 (3): 391 - 394.Kotelnikova O.V., Zinchenko A.A., Vikhrov A.A., Alliluev A.P., Serova O.V., Gordeeva E.A. et al. Serological analysis of immunogenic properties of recombinant meningococcus Iga1 protease-based proteins. Bull. Exp. Biol. Med. 2016; 161 (3): 391 – 394.Кузнецова С.А., Косицкая Л.С., Соколов Д.И., Фрейдлин И.С, Полосухина Е.Р., Барышников А.Ю. Использование иммуноферментного анализа для оценки экспрессии адгезионных молекул на эндотелиальных клетках. Медицинская иммунология. 1999; 1 (5): 71 - 74.Kuznetsova S.A., Kositskaya L.S., Sokolov D.I., Freidlin I.S., Polosuhina E.R., Baryshnikov A.Yu. Using the enzyme immunoassay for assessing expression of adhesion molecules on endothelial cells. Medicinskaya immunologia. [Medical Immunology]. 1999; 1 (5): 71 – 74.Emini E.A., Hughes J.V., Perlow D.S., Boger J., Induction of hepatitis A virus-neutralizing antibody by a virus-specific synthetic peptide. J. Virol. 1985; 55 (3): 836 - 839. Доступно на: http://tools.iedb.org/bcell.Emini E.A., Hughes J.V., Perlow D.S., Boger J., Induction of hepatitis A virus-neutralizing antibody by a virus-specific synthetic peptide. J. Virol. 1985; 55 (3): 836 – 839. Available at: http://tools.iedb.org/bcell.Combet C., Blanchet C., Geourjon C., Del age G. NPS: network protein sequence analysis.Trends Biochem. Sci. 2000; 25: 147 - 150.Combet C., Blanchet C., Geourjon C., Deléage G. NPS: network protein sequence analysis.Trends Biochem. Sci. 2000; 25: 147 – 150.Zinchenko A.A., Alliluev A.P., Serova O.P., Gordeeva E.A., Zhigis L.S., Zueva V.S. et al. Immunogenic and protective properties of recombinant proteins based on meningococcal IgA1 protease. J. Meningitis. 2015. 1:102, doi: 10.4172/jomg.1000102.Zinchenko A.A., Alliluev A.P., Serova O.P., Gordeeva E.A., Zhigis L.S., Zueva V.S. et al. Immunogenic and protective properties of recombinant proteins based on meningococcal IgA1 protease. J. Meningitis. 2015. 1:102, doi: 10.4172/jomg.1000102.Lomholt H., Poulsen K., Kilian M. Comparative characterization of the iga gene encoding IgA1 protease in Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae and Haemophilus influenzae. Mol. Microbiol. 1995; 15 (3): 495 - 506.Lomholt H., Poulsen K., Kilian M. Comparative characterization of the iga gene encoding IgA1 protease in Neisseria meningitidis. Neisseria gonorrhoeae and Haemophilus influenzae. Mol. Microbiol. 1995; 15 (3): 495 – 506.Romanello V., Marcacci M., Dal Molin F., Moschioni M., Censini S., Covacci A. et al. Cloning, expression, purification, and characterization of Streptococcus pneumoniae IgA1 protease. Protein Expr. Purif. 2006; 45 (1): 142 - 149.Romanello V., Marcacci M., Dal Molin F., Moschioni M., Censini S., Covacci A. et al. Cloning, expression, purification, and characterization of Streptococcus pneumoniae IgA1 protease. Protein Expr. Purif. 2006; 45 (1): 142 – 149.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.