Генетические факторы естественной элиминации вируса гепатита С

Введение. Выявление детерминант генома человека (таких как однонуклеотидные полиморфизмы – ОНП) в ассоциации с различными вариантами течения патологических процессов, в том числе инфекционных, является одним из наиболее активно развивающихся научных направлений в мире. К числу инфекций, к которым приковано внимание специалистов, принадлежит гепатит С (ГС), остающийся серьёзной проблемой глобального масштаба.

Цель. Определить генетические маркёры естественной элиминации вируса гепатита С (ВГС) и оценить их роль в качестве параметров мониторинга в системе эпидемиологического надзора.

Материалы и методы. В исследование включено 660 человек, распределённых на 2 группы: лица с хроническим ГС (ХГС) и доноры крови (индикаторная группа здорового населения). В исследуемых группах проведено типирование следующих ОНП: rs1143634, rs1143627 (IL-1B); rs4251961, rs419598 (IL1RN); rs1800795 (IL6); rs1800896 (IL-10); rs4986790 (TLR4); rs4374383 (MERTK). Выявление ассоциативной связи между аллелями ОНП и ХГС произведено при помощи логистического регрессионного анализа в рамках четырёх моделей (кодоминантной, доминантной, рецессивной и сверхдоминантной). Дополнительно произведена оценка значимости полиморфизмов на внутригенном и межгенном уровнях с использованием современных биоинформационных ресурсов в области функциональной геномики.

Результаты. В настоящем исследовании определены генотипы, ассоциированные с естественной элиминацией ВГС. Установлены парные комбинации генотипов генов IL1RN/ IL-1B, ассоциированные с вероятностью формирования ХГС.  Показано, что синонимичные ОНП могут быть ассоциированы с какими-либо характеристиками патологического процесса, что может объясняться неравновесием по сцеплению с функционально значимыми аллелями других генетических локусов.

Заключение. Обнаружение ассоциации ОНП с клиническими проявлениями патологического процесса не является окончательным и требует дальнейшего изучения с учетом групп сцепления ОНП.

1. Доступно по: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c. Ссылка активна на 19 октября 2022.

2. González-Grande R, Jiménez-Pérez M, González Arjona C, et al. New approaches in the treatment of hepatitis C. World J Gastroenterol. 2016 Jan 28;22(4):1421–32. doi: 10.3748/wjg.v22.i4.1421.

3. Baumert TF, Berg T, Lim JK, et al. Status of Direct-Acting Antiviral Therapy for Hepatitis C Virus Infection and Remaining Challenges. Gastroenterology. 2019 Jan;156(2):431– 445. doi: 10.1053/j.gastro.2018.10.024.

4. EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series. J Hepatol 2020 Nov;73(5):1170–1218.

5. Heidrich B, Pischke S, Helfritz FA, et al. Hepatitis C virus core antigen testing in liver and kidney transplant recipients. J Viral Hepat 2014;21:769–779.

6. Freiman JM, Tran TM, Schumacher SG,et al. Hepatitis C core antigen testing for diagnosis of hepatitis C virusinfection: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2016;165:345–355.

7. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2021 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2022. 340 с.

8. Доступно на: https://www.itpcru.org/2021/07/27/otchet-rezultaty-monitoringa-zakupok-preparatov-dlya-lecheniya-gepatita-s-v-rossii-v-2020-godu/. Ссылка активна на 19 октября 2022.

9. Bulteel N, Partha Sarathy P, Forrest E, et al. Factors associated with spontaneous clearance of chronic hepatitis C virus infection. J Hepatol 2016;65:266–72. doi: 10.1016/j.jhep.2016.04.030.

10. Janiak M, Caraballo Cortes K, Demkow U, et al. Spontaneous Elimination of Hepatitis C Virus Infection. Adv Exp Med Biol. 2018;1039:45–54. doi: 10.1007/5584_2017_76.

11. Seo S, Silverberg MJ, Hurley LB, et al. Prevalence of Spontaneous Clearance of Hepatitis C Virus Infection Doubled From 1998 to 2017. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Feb;18(2):511–513. doi: 10.1016/j.cgh.2019.04.035.

12. Spada E., Mele A., Berton A., et al. Multispecific T cell response and negative HCV RNA tests during acute HCV infection are early prognostic factors of spontaneous clearance. Gut. 2004; 53(11):1673–81.

13. Семененко Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С. Вирусные гепатиты.2000; 1: 11–17.

14. Neumann-Haefelin C, Thimme R. Success and failure of virus-specific T cell responses in hepatitis C virus infection. Dig Dis. 2011; 29(4):416–22. doi: 10.1159/000329807.

15. Малов С.И., Баатархуу Оидов, Малов И.В., Степаненко Л.А., и др.. Генетическая детерминация спонтанного клиренса вируса гепатита С у представителей различных этнических групп // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 8–15. doi: 10.24411/2305-3496-2019-12001

16. Jiménez-Sousa MÁ, Gómez-Moreno AZ, Pineda-Tenor D, et al. The Myeloid-Epithelial-Reproductive Tyrosine Kinase (MERTK) rs4374383 Polymorphism Predicts Progression of Liver Fibrosis in Hepatitis C Virus-Infected Patients: A Longitudinal Study. J Clin Med. 2018;7(12):473.. doi:10.3390/jcm7120473

17. Cavalli M, Pan G, Nord H, et al. Genetic prevention of hepatitis C virus-induced liver fibrosis by allele-specific downregulation of MERTK. Hepatol Res. 2017;47(8):826–830. doi:10.1111/hepr.12810

18. Agúndez JA, García-Martín E, Devesa MJ, et al. Polymorphism of the TLR4 gene reduces the risk of hepatitis C virus-induced hepatocellular carcinoma. Oncology. 2012;82(1):35–40. doi:10.1159/000335606

19. Булатова И. А., Шевлюкова Т. П., Щекотова А. П. и др. Полиморфизм генов цитокинов у больных циррозом печени. // Терапия. – 2022. – Т. 8. – № 5(57). – С. 47–52. – DOI 10.18565/therapy.2022.5.47-52. – EDN OJJYOX.

20. Усыченко Е.Н. Ассоциация генов цитокинов IL-10, IL-4, TNF и стадии фиброза у больных ХГС // Вестник КазНМУ. 2015. №4, C.. 83–85.

21. Клинические рекомендации «Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) у взрослых». Москва. 2018. 90 стр

22. Доступно на: http://www.genome.gov. Ссылка активна на 19 октября 2022.

23. Доступно на: https://www.snpstats.net .Ссылка активна на 19 октября 2022.

24. Доступно на: http://archive. broadinstitute.org/mammals/haploreg/. Ссылка активна на 19 октября 2022.

25. Доступно на: https://ldlink.nci.nih.gov/. Ссылка активна на 19 октября 2022.

26. Доступно на: https://gtexportal.org/home/. Ссылка активна на 19 октября 2022.

27. Доступно на: https://sift.bii.a-star.edu.sg/. Ссылка активна на 19 октября 2022.

28. Доступно на: http://www.ensembl.org/index.html. Ссылка активна на 19 октября 2022.

29. Клиническая психофармакогенетика под ред. Р.Ф. Насыровой, Н.Г. Незнанова. — СПб: Издательство ДЕАН, 2019: 405 с.

30. Nelson JE, Handa P, Aouizerat B, et al. Increased parenchymal damage and steatohepatitis in Caucasian non-alcoholic fatty liver disease patients with common IL1B and IL6 polymorphisms. Aliment Pharmacol Ther. 2016;44(11-12):1253–1264. doi:10.1111/apt.13824

31. Доступно на: https://www.ebi.ac.uk/gwas/. Ссылка активна на 19 октября 2022.

32. Boggon, TJ, Shan, WS, Santagata, S, et al. (1999). Implication of tubby proteins as transcription factors by structure-based functional analysis. Science. 286 (5447): 2119–25. doi:10.1126/science.286.5447.2119.

33. Mukhopadhyay, A, Deplancke, B, Walhout, et al. (2005). C. elegans tubby regulates life span and fat storage by two independent mechanisms. Cell Metab. 2 (1): 35–2. doi:10.1016/j.cmet.2005.06.004.

34. Wang, Y, Seburn, K, Bechtel, L, et al. (2006). Defective carbohydrate metabolism in mice homozygous for the tubby mutation. Physiol Genomics. 27 (2):131–40. doi:10.1152/physiolgenomics.00239.2005.

35. Patin E, Kutalik Z, Guergnon J, et al. Genome-wide association study identifies variants associated with progression of liver fibrosis from HCV infection. Gastroenterology. 2012;143(5):1244–1252.e12. doi:10.1053/j.gastro.2012.07.097

36. Kabakchiev B, Silverberg MS. Expression quantitative trait loci analysis identifies associations between genotype and gene expression in human intestine. Gastroenterology. 2013;144(7):1488–1496.e14963. doi:10.1053/j.gastro.2013.03.001

37. Burada F, Dumitrescu T, Nicoli R, et al. IL-1RN +2018T>C polymorphism is correlated with colorectal cancer. Mol Biol Rep. 2013;40(4):2851–2857. doi:10.1007/s11033-0122300-x

38. Ghesquières H, Maurer MJ, Casasnovas O, et al. Cytokine gene polymorphisms and progression-free survival in classical Hodgkin lymphoma by EBV status: results from two independent cohorts. Cytokine. 2013;64(2):523–531. doi:10.1016/j.cyto.2013.08.002

39. Sarlos P, Kovesdi E, Magyari L, et al. Genetic update on inflammatory factors in ulcerative colitis: Review of the current literature. World J Gastrointest Pathophysiol. 2014;5(3):304–321. doi:10.4291/wjgp.v5.i3.304

40. Баранов В.С., Иващенко Т.Э., Баранова Е.В. и др. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины. СПб.: Н-Л; 2009