Вакцины против Covid-19: сравнительная оценка рисков аденовирусных векторов

Актуальность. Три вакцины, сконструированные на основе разных аденовирусных векторов, несущих S-белок коронавируса SARS-Cov-2, уже находятся на третьей стадии клинических испытаний. Из них оксфордская вакцина СhAdOx1 nCov-19 вызвала у испытуемых неврологические осложнения.

Цель данного исследования состояла в иммуноинформационном анализе белков аденовирусов и нервной и иммунной систем человека на содержание в них гомологичных последовательностей, в оценке потенциальных рисков использования аденовирусных векторов и обсуждении возможных механизмов индуцирования ими иммунного поражения нервной системы.

Материалы и методы. Для компьютерного анализа были использованы последовательности 449 белков нервной системы и 278 белков ИС человека. В анализ были включены 8 структурных белков аденовирусов (таблицы 1-3) НАд5, НАд26 , ChАдY25 и SAd3, а также S-белок коронавируса SARS-Cov-2. Источником первичных структур белков служили доступные по Интернету базы данных (www.ncbi.nlm.nih.gov, www.nextprot.org, http://viralzone.expasy.org. 

Результаты. Среди исследованных штаммов аденовирус ChАdY25 отличался наиболее высоким содержанием последовательностей, гомологичных белкам нервной системы человека (а также к белкам иммунной системы), которые могли бы индуцировать иммуновоспалительное повреждение в организме. У аденовируса НАд26 наименьшее количество гомологичных последовательностей.

Заключение. Среди исследованных аденовирусных векторов у аденовируса ChАdY25, используемого в оксфордской вакцине СhAdOx1nCov-19, потенциально наибольший риск вызывать неврологические осложнения из-за высокой иммунной уязвимости нервной системы.

1. Logunov DY, Dolzhikova IV, Zubkova OV, et al. Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open-label, non-randomised phase 1/2 studies from Russia. Lancet 2020; published online Sept 4. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31866-3.

2. Zhu F-C, Guan X-H, Li Y-H, et al. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 2 trial. Lancet 2020;396:479–88. DOI:10.1016/S0140-6736(20)31605-6 (2020).

3. Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2020;396:467–78. DOI:10.1016/S0140-6736(20)31604-4 (2020).

4. Ahmed SS, Volkmuth W, Duca J, et all. Antibodies to influenza nucleoprotein cross-react with human hypocretin receptor 2. Sci. Transl. Med. 2015;7(294).ra105. DOI: 10.1126/scitranslmed.aab2354.

5. Харченко Е. П. Иммуноэпитопный континуум родства белков и полиреактивность и аутореактивность антител. Медицинская иммунология. 2015. Т. 17, №. 4. C. 335–346. DOI:10.15789/1563-0625-2015-4-335-346.

6. Galea I, Bechmann I, Perry VH. What is immune privilege (not)? Trends in Immunology.2006;28(1):12–8. DOI: 10.1016/j.it.2006.11.004.

7. Харченко Е. П Артериальная гипертония: расширяющийся патогенетический континуум и терапевтические ограничения. Терапевтический Архив 1, 2015:100–104. doi:10.17116/terarkh2015871100-104.

8. Kharchenko EP, Tel’nova MN. Brain Plasticity: Limitations and Possibilities. Neuroscience and Behavioral Physiology, 2018;48(5):603 –607. DOI 10.1007/s11055-018-0606-4.

9. Wang X., Prins B.P., Snieder S.S. et al. Beyond genome-wide association studies: new strategies for identifying genetic determinants of hypertension. Curr Hypertens Rep 2011;13:442–451. DOI:10.1007/s11906-011-0230-y.

10. van Empel VPM, De Windt LJ, Martins PAC. Circulating miRNAs: reflecting or affecting cardiovascular disease? Curr Hypertens Rep. 2012;14:498–509. DOI: 10.1007/s11906-012-0310-7.

11. Milagritos DT, Samba OS, Birahim PN, et al. Safety, reactogenicity, and immunogenicity of a chimpanzee adenovirus vectored Ebola vaccine in adults in Africa: a randomised, observer-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2020. DOI:10.1016/S1473-3099(20)30016-5.

12. Krammer, F. SARS-CoV-2 vaccines in development. Nature DOI:10.1038/s41586-020-2798-3 (2020).

13. Харченко Е. П. Коронавирус SARS-Cov-2: сложности патогенеза, поиски вакцин и будущие пандемии. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2020; 19(3):4– 20. DOI: 10.31631/2073-3046-2020-19-3-4-20.

14. Arvin AM, Fink K, Schmid MA. et al. A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2. Nature. 2020. DOI: 10.1038/s41586-020-2538-8.

15. Харченко Е. П., Клименко М. Н. Иммунная уязвимость мозга. // Ж. неврологии и психиатрии. 2007;107:68–77.

16. Pittock SJ, Vincent A. Introduction to autoimmune neurology. Hand. Clin Neurol. 2016;133:ix. DOI:10.1016/B978-0-444-63432-0.09991-6.

17. Engelhardt B, Ransohoff RM. The ins and outs of T-lymphocyte trafficking to the CNS: anatomical sites and molecular mechanisms. Trend Immunol. 2005;26(9):486–495. DOI: 10.1016/j.it.2005.07.004.

18. Rothstein TL, Griffin DO, Holodick NE, et al. Human B-1 cells take the stage. Annals of the New York Academy of Sciences. 2013;1285:97–114. DOI:10.1111/nyas.12137

19. Nagele EP, Han M, Acharya NK, et al. Natural IgG autoantibodies are abundant and ubiquitous in human sera, and their number is influenced by age, gender, and disease. PLoS ONE.2013;8(4): e60726. DOI: 10.1371/journal.pone.0060726.

20. Vargas ME, Watanabe J, Singh SJ, et al. Endogenous antibodies promote rapid myelin clearance and effective axon regeneration after nerve injury. Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 2010;107(26):11993–11998. DOI:10.1073/pnas.1001948107.

21. Schwartz-Albiez R, Monteiro RC, Rodriguez M, et al. Natural antibodies, intravenous immunoglobulin and their role in autoimmunity, cancer and inflammation. Clinical and Experimental Immunology. 2009;158(1);43–50. DOI:10.1111/j.1365-2249.2009.04026.x

22. Heuer L, Ashwood P, Schauer J, et al. Reduced levels of immunoglobulin in children with autism correlates with behavioral symptoms. Autism. Res. 2008;1(5):275–83. DOI:10.1002/aur.42.

23. Uccelli A, Aloisi F, Pistoia V. Unveiling the enigma of the CNS as a B-cell fostering. Trends Immunology. 2005;26(5):254–259. DOI: 10.1016/j.it.2005.02.009.

24. Alter A, Duddy M, Hebert S, et al. Determinants of human B-cell migration across brain endothelial cells. J.сImmunol. 2003;170(9):4497–4505. DOI: 10.4049/jimmunol.170.9.4497.

25. Derbinski J, Gäbler J, Brors B, et al. Promiscuous gene expression in thymic epithelial cells is regulated at multiple levels. JEM, 2005;202(10):33–45. DOI:10.1084/jem.20050471.

26. Mathis D, Benoist C. Aire. Annu. Rev. Immunol. 2009;27:287–312. DOI:10.1146/annurev.immunol.25.022106.141532.

27. Theofilopoulos AN, Kono DH, Baccala R. The multiple pathways to autoimmunity. Nature Immunology. 2017;18(7):716–724. DOI:10.1038/ni.3731.

28. Fletcher AL, Malhotra D, Turley SJ. Lymph node stroma broaden the peripheral tolerance paradigm. Trends in Immunology.2011;32(1):12–18. DOI:10.1016/j.it.2010.11.002.

29. McCarthy BJ, Nishiura JT, Doenecke D, et al. Transcription and chromatin structure. Cold Spring Harbor Sympos. Quant. Biol. 1974;38:763–771. DOI:10.1101/sqb.1974.038.01.081.

30. Albert ML, Darnell RB. Paraneoplastic neurological degenerations: keys to tumor immunity. Nat. Rev. Cancer. 2004;4(1):36–44. DOI:10.1038/nrc1255.

31. Roberts WK, Darnell RB. Neurobiology of the paraneoplastic neurological degenerations. Cur. Opinion Immunol. 2004:16(5):616–622. DOI:10.1016/j.coi.2004.07.009.

32. Zinkernagel RM. Immune against solid tumors? Int J Cancer. 2001;93:1–10. DOI: 10.1002/ijc.1305.

33. Klein RS, Garber C, Howard N. Infectious immunity in the central nervous system and brain function . Nature Immunology. 2017;18(2):132–141. DOI:10.1038/ni.3656.

34. Klein R. S ., Hunter C . A . Protective and Pathological Immunity during Central Nervous System Infections. Immunity. 2017; 46(6):891-909. DOI: 10.1038/ni.3656.

35. Korber B, Fischer WM, Gnanakaran S, et al. Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2. bioRxiv 2020.04.29.069054 (2020). https://doi.org/10.1101/2020.04.

36. Харченко Е. П. Коронавирус SARS-Cov-2: особенности структурных белков, контагиозность и возможные иммунные коллизии/Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2020;19(2):13–30. https://doi:10.31631/2073-3046-2020-19-2-13-30.

37. Benton, DJ, Wrobel, AG, Xu, P, et al. Receptor binding and priming of the spike protein of SARS-CoV-2 for membrane fusion. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2772-0.

38. Virgin HW, Wherry EJ, Ahmed R. Redefining chronic viral infection. Cell. 2009;138(1):30–50. doi: 10.1016/j.cell.2009.06.036.