Анализ молекулярно-генетических маркеров остеопороза у жителей Российской Федерации

Актуальность. Остеопороз – многофакторное заболевание с высоким уровнем инвалидизации, которое является серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. Широкая распространенность и инвалидизация связаны не только с особенностями течения данной патологии, но также с несвоевременностью постановки диагноза и начала терапии. Поэтому в настоящее время актуальным становится поиск специфичных и доступных маркеров остеопороза, позволяющих обнаружить предпосылки развития заболевания до проявления его клинических симптомомов при обследовании пациентов, для формирования групп риска и определения тактики ведения больного.

Цель. Определение молекулярно-генетических маркеров предрасположенности к остеопорозу у жителей Российской Федерации.

Материалы и методы. Проведено продольное ретроспективное «случай-контроль» эпидемиологическое исследование с целью поиска ассоциации с остеопорозом однонуклеотидных полиморфизмов генов: COL1A1, CYP2R1, ESR1, LCT, LRP5, VDR среди жителей Российской Федерации (n = 669). Полиморфные маркеры генов-кандидатов были отобраны для исследования на основании наличия ассоциаций с остеопорозом по данным ранее проведенных исследований, опубликованных в базах данных РИНЦ, PubMed, Web of Science, MEDLINE, Scopus, а также по результатам мониторинга полиморфизмов, включенных в панели генетической предрасположенности к остеопорозу компаний, занимающиеся генетическим тестированием в Российской Федерации. Для исследования были сформированы две группы: основная (случай) – 234 пациента с установленным диагнозом «Остеопороз», контрольная – 435 пациентов, отобранных с помощью генератора случайных чисел из условно здоровых лиц из базы Basis Genomic Group (ООО «Базис Геномик»). Группы были сопоставимы по возрасту и полу (p > 0,05). Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 3.1.6. (разработчик – ООО «Статтех», Россия). Характер распределения количественных данных проверяли критериями Шапиро-Уилка, Колмогорова-Смирнова, статистическую значимость различий в 2 независимых группах оценивали с помощью U-критерия Манна-Уитни. Для оценки ассоциаций аллелей выбранных генов с риском развития остеопороза использованкритерий χ2 Пирсона.

Результаты и обсуждение. Сравнительный анализ частот аллелей изучаемых полиморфных маркеров генов-кандидатов в выборке из 669 пациентов показал, что для жителей Российской Федерации в качестве генетического маркера остеопороза можно использовать полиморфизм rs3736228 гена LRP5, поскольку были выявлены достоверные различия в группе пациентов с остеопорозом и в контрольной группе по частоте встречаемости вариантов аллелей CT и TT. Результаты исследований однонуклеотидных полиморфизмов COL1A1_rs1800012_G/T, CYP2R1_rs10741657_A/G, ESR1_rs2234693_C/T, ESR1_rs9340799_A/G, LCT_rs4988235_C/T, VDR_rs1544410_A/G, VDR_rs2228570_C/T среди жителей Российской Федерации не показали достоверных различий между группами, поэтому в дальнейшем результаты исследований этих полиморфизмов для оценки риска остеопороза у пациентов нужно оценивать с осторожностью. 

Выводы. По результатам проведенного исследования с участием жителей Российской Федерации только один из восьми аллелей в генах-кандидатах по риску развития остеопороза показал значимую связь с этой патологией. Показано, что варианты ТТ и СТ полиморфизма rs3736228 гена LRP5 являются генотипом повышенного риска развития остеопороза.

1. Salari N., Darvishi N., Bartina Y., et al. Global prevalence of osteoporosis among the world older adults: a comprehensive systematic review and meta-analysis. J Orthop Surg Res. 2021;16(1):669.

2. Kanis J.A., McCloskey E.V., Johansson H., et al. Development and use of FRAX® in osteoporosis. Osteoporosis International. 2010;21(Suppl 2):407–13.

3. Urano T., Inoue S. Genetics of osteoporosis.Biochemical and Biophysical Research Communications. 2014;452(2):287–293.

4. Pouresmaeili F., Jamshidi J., Azargashb E., et al. Association between Vitamin D Receptor Gene BsmI Polymorphism and Bone Mineral Density in A Population of 146 Iranian Women. Cell journal. 2013;15(1):75–82.

5. Li Y., Xi B., Li K., et al. Association between vitamin D receptor gene polymorphisms and bone mineral density in Chinese women. Molecular Biology Reports. 2012;39(5):5709–5717.

6. Jia F., Sun R.F., Li Q.H., et al. Vitamin D Receptor Bsm I Polymorphism and Osteoporosis Risk: A Meta-Analysis from 26 Studies. Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2013;17(1):30–34.

7. Батурин А. К., Сорокина Е. Ю., Вржесинская О. А. Изучение связи генетического полиморфизма rs2228570 гена VDR с обеспеченностью витамином D у жителей российской Арктики. Вопросы питания. 2017;86(4):77–84.

8. Wang T.J., Zhang F., Richards J.B., et al. Common genetic determinants of vitamin D insufficiency: a genome-wide association study. The Lancet. 2010; 376(N9736):180–188.

9. Robien K., Butler L.M., Wang R., et al. Genetic and environmental predictors of serum 25-hydroxyvitamin D concentrations among middle-aged and elderly Chinese in Singapore. British Journal of Nutrition. 2013;14(N109):493–502.

10. Rahman K.L., Akhter Q.S., Rahman M.S., et al. Genetic variations of CYP2R1 (rs10741657) in Bangladeshi adults with low serum 25(OH)D level–A pilot study. PLoS One. 2021;16(N11):e0260298.

11. Mondockova V., Adamkovicova M., Lukacova M., et al. The estrogen receptor 1 gene affects bone mineral density and osteoporosis treatment efficiency in Slovak postmenopausal women BMC Medical Genetics. 2018;19(1): 174.

12. Massart F., Marini F., Bianachi G., et al. Age-specific effects of estrogen receptors’ polymorphisms on the bone traits in healthy fertile women: the BONTURNO study. Reproductive Biology and Endocrinology. 2009;7:32.

13. Wang C.L., Tang X.Y., Chen W.Q., et al. Association of estrogen receptor α gene polymorphisms with bone mineral density in Chinese women: a meta-analysis. Osteoporosis International. 2007. Vol. 18, N3. P. 295–305.

14. Dytfeld J., Marcinkowska M., Drwęska-Matelska N., et al. Association analysis of the COL1A1 polymorphism with bone mineral density and prevalent fractures in Polish postmenopausal women with osteoporosis. Archives of Medical Science. 2016;12(2):288–294.

15. Gerdhem P., Brändström H., Stiger F., et al. Association of the Collagen Type 1 (COL1A 1) Sp1 Binding Site Polymorphism to Femoral Neck Bone Mineral Density and Wrist Fracture in 1044 Elderly Swedish Women. Calcified Tissue International. 2004;74(3):264–269.

16. Jin H., Evangelou E., Ioannidis J.P., et al. Polymorphisms in the 5′ flank of COL1A1 gene and osteoporosis: meta-analysis of published studies. Osteoporosis International. 2011;22(3):911–921.

17. Stewart T.L., Jin H., McGuigan F.E., et al. Haplotypes Defined by Promoter and Intron 1 Polymorphisms of the COLIA1 Gene Regulate Bone Mineral Density in Women.The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006;91(9):3575–3583.

18. Bersaglieri T., Sabeti P.C., Patterson N., et al. Genetic Signatures of Strong Recent Positive Selection at the Lactase Gene.The American Journal of Human Genetics. 2004;74(6):1111–1120.

19. Bácsi K., Kósa JP., Lazáry A., et al. LCT 13910 C/T polymorphism, serum calcium, and bone mineral density in postmenopausal women. Osteoporosis International. 2009; 20(4):639–645.

20. Marozik P., Mosse I., Alekna V., et al. Association Between Polymorphisms of VDR, COL1A1, and LCT Genes and Bone Mineral Density in Belarusian Women With Severe Postmenopausal Osteoporosis. Medicina. 2013;49(4);177–84.

21. Kitjaroentham A., Hananantachai H., Phonrat B., et al. Low density lipoprotein receptor-related protein 5 gene polymorphisms and osteoporosis in Thai menopausal women. Journal of Negative Results in BioMedicine. 2016;15(5):16.

22. Funakoshi Y., Omori H., Yada H., et al. A1330V polymorphism of the low-density lipoprotein receptor-related protein 5 gene and bone mineral density in Japanese male workers Environmental Health and Preventive Medicine. 2011; 16(2):106–112.

23. Funakoshi Y., Omori H., Yada H., et al. A1330V polymorphism of the low-density lipoprotein receptor-related protein 5 gene and bone mineral density in Japanese male workers. Environmental Health and Preventive Medicine. 2011;16(2):106–112.

24. Uitterlinden, A.G. The latest news from the GENOMOS study. Clin Cases Miner Bone Metab. 2009;6(1):35–43.

25. Колчанов Н.А., Игнатьева Е.В. Генные сети. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2013;17(4):833–850.