Мукозальные вакцины против бактериальных и вирусных патогенов (обзор проблем при создании рекомбинантной пробиотической мукозальной вакцины)

Слизистые оболочки человеческого организма играют важнейшую роль в развитии, поддержании и регуляции барьерных функций и иммунного гомеостаза, являясь неотъемлемой составляющей общей системы иммунитета. Мукозальные вакцины запускают иммунные процессы в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками организма. Важной задачей мукозальной иммунизации является выбор вектора доставки антигена, который может обеспечить эффективность вакцинации. Авторы статьи на протяжении многих лет исследуют пробиотические свойства энтерококков. В качестве вектора доставки вакцинных антигенов используется безопасный и полезный для организма штамм пробиотика Enterococcus faecium L3. Первоначально в геном пробиотического штамма E. faecium L3 был успешно введен ген, кодирующий белок Вас, – фактор патогенности стрептококков группы В (Streptococcus agalactiae). Было установлено, что при интравагинальном, пероральном и интраназальном способах мукозальной иммунизации пробиотиком L3-Bac+, экспрессирующим антигенные детерминанты патогенных стрептококков, у лабораторных животных формируется защита от бактериальной инфекции. Впоследствии комбинантные технологии были усовершенствованы, и разработан универсальный способ включения участка гена интереса в структуру гена основного белка пилей Е. faecium L3. К настоящему времени на базе данной технологии были получены и тестированы кандидатные вакцины против возбудителей различных инфекций: Streptococcus pneumoniae, вируса гриппа А, а после возникновения пандемии Covid-19 – кандидатные вакцины против SARS-Cov-2. В работе одновременно с представлением собственных данных обсуждаются проблемы применения рекомбинантных пробиотических бактерий в качестве вектора доставки вакцинных антигенов.

1. Johansson EL, Wassén L, Holmgren J, Jertborn M, Rudin A. Nasal and vaginal vaccinations have differential effects on antibody responses in vaginal and cervical secretions in humans. Infect Immun. 2001;69(12):7481–6. doi:10.1128/IAI.01403-13

2. Ma Y., Luo Y., Huang X., Song F., Liu G. Construction of Bifidobacterium infantis as a live oral vaccine that expresses antigens. Microbiology. 2012;158: 498–504. doi:10.1099/mic.0.049932-0.

3. De Azevedo M, Karczewski J, Lefévre F, et al. In vitro and in vivo characterization of DNA delivery using recombinant Lactococcus lactis expressing a mutated form of L. monocytogenes Internalin. BMC Microbiol. 2012; 12: 299. DOI: 10.1186/1471-2180-12-299

4. Laiño J., Villena J., Zelaya H., Moyano R.O., Salva S., Alvarez S., Suvorov A. Nasal immunization with recombinant chimeric pneumococcal protein and cell wall from immunobiotic bacteria improve resistance of infant mice to streptococcus pneumoniae infection. PLoS ONE. 2018;13(11):e0206661. doi: 10.1371/jornal.pone0206661

5. Грабовская К. Б., Леонтьева Г. Ф., Мерингова Л. Ф. и др. Протективные свойства некоторых поверхностных белков стрептококков группы В. Журн. микробиол., 2007;5:44 –50. /Grabovskaya K., Leontieva G., Meringova L., et al. Protective properties of some surface proteins of the streptococcus group B. Journal of microbiology. 2007;5:44–50 ( in Russ.).

6. Suvorov A., Dukhovlinov I., Leontieva G., et al. Chimeric protein PSPF, a potential vaccine for prevention Streptococcus pneumonia infection. Journal of Vaccines and Vaccination. 2015;6:6. doi 2157-7560/1000304

7. Mojgani N., Shahali Y., Dadar M. Immune modulatory capacity of probiotic lactic acid bacteria and applications in vaccine development. Benef Microbes. 2020;11(3):213– 226. doi: 10.3920/BM2019.0121.

8. Tarasova E., Yermolenko E., Donets V, et al. The influence of probiotic Enterococcus faecium strain L5 on the microbiota and cytokines expression in rats with. dysbiosis induced by antibiotics. Beneficial Microbs.2010; 1: 265–270.doi:3920|BM2010.0008

9. Karaseva A, Tsapieva A, Pachebat J, Suvorov A. Draft Genome Sequence of Probiotic Enterococcus faecium Strain L-3. Genome Announc. 2016; 28;4(1):e01622–15. doi: 10.1128/genomeA.01622-15. PMID: 26823581; PMCID: PMC4732334

10. Davies JR, Svensäter G, Herzberg MC. Identification of novel LPXTG-linked surface proteins from Streptococcus gordonii. Microbiology (Reading). 2009; 155(6):1977–1988. doi:10.1099/mic.0.027854-0

11. Pinkston K.L., Singh K.V., Gao P., et al. Targeting pili in enterococcal pathogenesis. Infect.Immun.2014;82(4):1540–1547. doi:10.1128/IAI.01403-13

12. Gupalova T., Leontieva G., Kramskaya T., et al. Development of experimental GBS vaccine for mucosal immunization. PLoS One. 2018;13(5):e0196564. doi: 10.1371/journal.pone.0196564

13. Gupalova T., Leontieva G., Kramskaya T., et al. Development of experimental pneumococcal vaccine for mucosal immunization. PLoS One. 2019;28;14(6):e0218679. doi: 10.1371/journal.pone.0218679. PMID: 31251760; PMCID: PMC6599147.

14. Desheva Y., Leontieva G., Kramskaya T., et al. Developing a Live Probiotic Vaccine Based on the Enterococcus faecium L3 Strain Expressing Influenza Neuraminidase. Microorganisms. 2021; 27;9(12):2446. doi:10.3390/microorganisms9122446

15. Desheva Y., Leontieva G., Kramskaya T., et al. Associated virus-bacterial vaccine based on seasonal LAIV and S. pneumoniae chimeric peptide provide protection against post-influenza pneumococcal infection in mouse model. Virulence. 2022;13(1):558–568. doi:10.1080/21505594.2022.2049496

16. Mezhenskaya D, Isakova-Sivak I, Gupalova T, et al. A Live Probiotic Vaccine Prototype Based on Conserved Influenza a Virus Antigens Protect Mice against Lethal Influenza Virus Infection. Biomedicines. 2021;21;9(11):1515. doi: 10.3390/biomedicines9111515

17. Suvorov A, Gupalova T, Desheva Y, et al. Construction of the Enterococcal Strain Expressing Immunogenic Fragment of SARS-Cov-2 Virus. Front Pharmacol. 2022;5(12):807256. doi: 10.3389/fphar.2021.807256.