Генетические факторы, определяющие индивидуальные особенности течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) – зоонозная природно-очаговая инфекционная болезнь, возбудителем которой является вирус семейства Hantaviridae рода Orthohantavirus. В статье представлен краткий обзор современных отечественных и зарубежных исследований генетических факторов, определяющих особенности реакции организма человека на хантавирусную инфекцию. В настоящий момент изучены ассоциации полиморфизмов в генах белков иммунной системы (МНС, TNF, IL1), эндотелиальной системы (VE-кадгерин), гемостаза (SERPINE1, ITGA2B, NOS), детоксикации (CYP1A1, GSTP1), и их ассоциации с тяжестью течения заболевания. Гаплотипы B*08-DRB1*03 и B*46-DRB1*09, B*51-DRB1*09 в гене HLA связаны с более тяжелой формой ГЛПС-PUUV и ГЛПС-HTNV соответственно, аллели В*27 и DRB1*15 – с легкой формой ГЛПСPUUV. Аллель А и генотип АА полиморфизма -308G>A (rs1800629) в гене TNF, генотип ТТ 1550T>C гена CDH5 (rs1049970), аллель G в полиморфизме -844A>G (rs2227631) гена SERPINE1, аллели HPA3 b, NOS2A*11 и генотип NOS2A*11/NOS2A*12, генотипы 1А2С и AG полиморфных локусов rs1048943 гена CYP1A1 и rs1695 гена GSTP связаны с повышенным риском более тяжелого протекания ГЛПС. Имеются данные об изменении уровня экспрессии генов GATA3, T-BET, CD3, IFNβ, NFkB, STAT1 и MxA в клеточных культурах при инфицировании хантавирусом. При тяжелых формах ГЛПС экспрессия гена GATA3 оказалась выше, чем при легкой форме болезни. И наоборот, экспрессия гена MxA значительно выше в клетках от пациентов с легкой формой ГЛПС-PUUV, чем с тяжелой. Таким образом, учет индивидуальных генетических особенностей позволит своевременно определить тактику лечебных и профилактических мероприятий при ведении ГЛПС, что в перспективе при внедрении данных подходов в клиническую практику позволит снизить количество неблагоприятных исходов заболевания.

хантавирус, PUUV (Puumala virus), DOBV (Dobrava virus), ГЛПС (геморрагическая лихорадка с почечным синдромом), однонуклеотидные полиморфизмы, экспрессия генов, экспрессия мРНК

1. Adams M.J., Lefkowitz, E.J., King A.M.Q., et al. Changes to taxonomy and the International Code of Virus Classification and Nomenclature ratified by the International Committee on Taxonomy of Viruses //Arch. Virol. 2017. Vol. 162, N 8. P. 2505-2538.

2. Siddell S.G., Walker PJ, Lefkowitz E.J., et al. Additional changes to taxonomy ratified in a special vote by the International Committee on Taxonomy of Viruses //Arch. Virol. 2019. P. 1-4.

3. Черкасский Б.Л. Лихорадки геморрагические с почечным синдромом. В кн.: Инфекционные и паразитарные болезни человека. Справочник эпидемиолога. М.: Издательство «Медицинская газета»; 1994. С. 359-361.

4. MirM.A. Hantaviruses//Clin. Lab. Med. 2010. Vol. 30, N 1. P. 67-91.

5. Ткаченко Е.А., Дзагурова Т.К, Бернштейн А.Д. и др. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (история, проблемы и перспективы изучения) //Эпи¬демиология и вакцинопрофилактика. 2016. № 3 (88). C. 23-34.

6. Ишмухаметов А.А., Дзагурова Т.К. Морозов В.Г. и др. Характеристика хантавирусов - возбудителей зоонозных геморрагических лихорадок // Эпидемиоло¬гия и вакцинопрофилактика. 2017. №3 (94). C. 26-32.

7. M ilholland M.T., Castro-Arellano I., Suzan G., et al. Global Diversity and Distribution of Hantaviruses and Their Hosts // EcoHealth. 2018. Vol. 15. P. 163-208.

8. Thanberg T. Study of pathogenesis and immune response in human Puumala virus infection [dissertation]. Umea: Umea University; 2013.

9. Онищенко Г.Г., Кутырев В.В., ред. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. В кн.: Лабораторная диагностика опасных инфекционных болезней. Практическое руководство. Изд. 2-е. М.: ЗАО «Шико»; 2013. С. 384-393.

10. Иванис В.А., Попов А.Ф., Томилка Г.С. и др. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом - проблема здравоохранения настоящего времени. Совре¬менные представления об этиологии, эпидемиологии, иммунопатогенезе, клинике и терапии // Тихоокеанский медицинский журнал. 2015. № 1. С. 21-25.

11. Чумаков М.Э. Эколого-эпидемиологическая характеристика природных очагов геморрагической лихорадки с почечным синдромом в республике Мордо- вия//Казанский медицинский журнал. 2003. Т. 84, № 5. С. 388-392.

12. Sinisalo M., Vapalahtib O., Ekblom-Kullberge S., et al. Headache and low platelets in a patient with acute leukemia // Journal of Clinical Virology 2010. № 48. P. 159-161.

13. Иванис В.А., Маркелова Е.В., Компанец Г.Г. и др. Вопросы иммунопатогенеза геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС)//Медицинская имму¬нология. 2003. Т. 5, № 1-2. С. 129-132.

14. Байгилльдина А.А. Современные представления о патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом //Медицинский вестник Башкортоста¬на. 2014. Т. 9, № 1. С. 98-107.

15. Валишин Д.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом у взрослых: клинические рекомендации. Уфа: ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России; 2014.

16. Korva M., Saksida A., Kunilo S., et al. HLA-Associated Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome Disease Progression in Slovenian Patients//Clinical and vaccine immunology. 2011. Vol. 18, N 9. P. 1435-1440.

17. Ткаченко Е.А., Дзагурова Т.К. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в России - проблема XXI века // Вестник РАЕН. 2012. № 1. С. 48-54.

18. Гаранина С.Б. Молекулярно-генетические методы и компьютерные технологии в системе эпидемиологического надзора за хантавирусными инфекциями: Дис. докт. биол. наук. Москва; 2009.

19. Хасанова Г.М. Особенности заболеваемости, течения, осложнений и исходов геморрагической лихорадки с почечным синдромом в крупном промышлен¬ном городе// Вестник Башкирского университета. 2007. Т. 12, № 4. С. 45-47.

20. Ткаченко Е.А., Бернштейн А.Д., Дзагурова Т.К. и др. Сравнительный анализ эпидемических вспышек геморрагической лихорадки с почечным синдромом, вы¬званных вирусами Пуумала и Добрава/Белград // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2005. № 4. С. 28-34

21. Ma Y., Yuan B., Yi J., et al. The Genetic Polymorphisms of HLA Are Strongly Correlated with the Disease Severity after Hantaan Virus Infection in the Chinese Han Population //Clin. Dev. Immunol. 2012. Vol. 2012.

22. Mustonen J., Partanen J., Kanerva M., et al. Genetic susceptibility to severe course of nephropathia epidemica caused by Puumala hantavirus // Kidney International. 1996. Vol. 49, N 1. P. 217-221

23. Makela S., Mustonen J., Ala-Houhala I., et al. Human Leukocyte Antigen-B8-DR3 Is a More Important Risk Factor for Severe Puumala Hantavirus Infection than the Tumor Necrosis Factor-a(308) G/A Polymorphism // The Journal of Infectious Diseases. 2002. Vol. 186. P. 843-846.

24. Mustonen J., Huttunen N.-P., Partanen J., et al. Human leukocyte antigens B8-DRB1*03 in pediatric patients with Nephropathia Epidemica caused by Puumala Hantavirus //Pediatr. Infect. Dis. J. 2004. Vol. 23, № 10. P. 959-971.

25. McNeil A.J., Yap P.L., Gore S.M, et al. Association of HLA types A1-B8-DR3 and B27 with rapid and slow progression of HIV disease // QJM: An International Journal of Medicine. 1996. Vol. 89, N 3. P. 177-186.

26. Mustonen J., Partanen J., Kanerva M., et al. Association of HLA B27 with benign clinical course of Nephropathia Epidemica caused by Puumala Hantavirus // Scandinavian Journal of Immunology. 1998. Vol. 47. P. 277-279.

27. Wang M.L., Lai J.H., Zhu Y. Genetic susceptibility to haemorrhagic fever with renal syndrome caused by Hantaan virus in Chinese Han population //Int. J. Immunogenet. 2009. № 36. P. 227-229.

28. Makela S., Hurme M., Ala-Houhala I., et al. Polymorphism of the cytokine genes in hospitalized patients with Puumala hantavirus infections // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. Vol. 16. P. 1368-1373.

29. Sadeghi M., Eckerle I., Daniel V., et al. Cytokine expression during early and late phase of acute Puumala hantavirus infection // BMC Immunol. 2011. Vol. 12, N I. P. 65-75.

30. Kanerva M., Vaheri A, Mustonen J., et al. High-producer allele of tumour necrosis factor-alpha is part of the susceptibility MHC haplotype in severe Puumala virus-induced Nephropathia Epidemica // The Journal of Infectious Diseases. 1998. Vol. 30, N 5. P. 532-534

31. Хунафина Д.Х., Хабелова Т.А., Кутуев О.И. и др. Полиморфизм генов TNFA, IL1B ИIL1-RN у больных ГЛПС// Медицинский вестник Башкортостана. 2008. Т. 3, № 5. С. 77-82.

32. Mackow E.R., Gavrilovskaya I.N. Hantavirus regulation of endothelial cell functions // Infections of the Endothelium. 2009. Vol. 102. P. 1030-1041.

33. Нехаев С.Г., Мельник Л.В. Актуальные аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Вестник новых медицинских технологий, электронный журнал. 2018. № 1. С. 152-158.

34. Байгильдина А.А., Исламгулов Д.В. Генетическая детерминированность изменения экспрессии VE-кадгерина и повышенной деэндотелизации сосудов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом //Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2012. № 4. С. 23-27.

35. Wheelock M.J., Johnson K.R. Cadherins as modulators of cellular phenotype// Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2003. Vol. 19. P. 207-235.

36. Bazzoni G., Dejana E. Endothelial Cell-to-Cell Junctions: Molecular Organization and Role in Vascular Homeostasis //Physiological Reviews. 2004. Vol. 84. P. 869-901.

37. Старостина В.И., Валишин Д.А., Мурзабаева РТ. и др. Патофизиологические аспекты патогенеза геморрагической лихорадки с почечным синдромом // ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. 2016. № 4. С. 142-150.

38. Laine O., Joutsi-Korhonen L., Makela S., et al. Polymorphisms of PAI-1 and platelet GP Ia may associate with impairment of renal function and thrombocytopenia in Puumala hantavirus infection // Thrombosis Research. 2012. Vol. 129. P. 611-615.

39. Liu Z., Gao M., Han Q., et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa (HPA -1 and HPA-3) polymorphisms in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome // Human Immunology. 2009. N 70. P. 452-456.

40. Перевертень Л.Ю., Иванис В.А., Сокотун О.А. Значение оксида азота в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом. В сб.: VI Российский съезд врачей-инфекционистов «Материалы съезда»; 29-31 октября 2003. Санкт-Петербург; 2003. С. 295-296.

41. Michel T., Feron O. Nitric Oxide Synthases: Which, Where, How, and Why? //Journal of Clinical Investigation. 1997. Vol. 100, N 9. P. 2146-215.

42. Хабелова Т.А., Валишин Д.А., Кутуев О.И. и др. Значение полиморфизма гена индуцибельной синтазы оксида азота в патогенезе ГЛПС. В сб.: Сборник научных статей участников Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты современной инфектологии»; 18-19 Мая 2017. Уфа; 2017.

43. Koskela S., Laine O., Makela S., et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase G894T Polymorphism Associates with Disease Severity in Puumala Hantavirus Infection // PloS one. 2015. P. e0142872.

44. Хасанова Г.М., Тутельян А.В., Валишин Д.А. и др. Прогностическая значимость полиморфизма генов ферментов детоксикации у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом //Журнал инфектологии. 2016. Т. 8, № 1. С. 73-78.

45. Libraty D.H., Makela S., Vlk J., et al. The Degree of Leukocytosis and Urine GATA-3 mRNA Levels Are Risk Factors for Severe Acute Kidney Injury in Puumala Virus Nephropathia Epidemica // PloS one. 2012. Vol. 7, № 4 P. e35402.

46. Wan Y.Y. GATA3: a master of many trades in immune regulation // Trends in immunology. 2014. Vol. 35, N 6. P. 233-242.

47. Rus K.R., Korva M., Bogovic P., et al. Delayed IFN type 1-Induced Antiviral State is a Potential Factor for HFRS Severity // The Journal of Infectious Diseases. 2018. Vol. 217, N 6. P. 926-932.