Поиски универсальной противогриппозной вакцины: возможности и ограничения

Актуальность. При несомненной полезности регулярной сезонной вакцинации эффективность противогриппозных вакцин (ПГВ) варьирует в зависимости от соответствия  вакцинальных  штаммов гриппа циркулирующим в эпидсезоне штаммам, т.е. по существу используемые  ПГВ являются штаммоспецифичными и не способны формировать  длительный иммунитет к разным штаммам вируса гриппа. Цель продемонстрировать,  используя методы биоинформатики, что доминантные последовательности гемагглютинина  (НА) предшествующих эпидсезонов  содержат  в себе практически все протяженные  консервативные,  идентичные для всех штаммов последующего  сезона последовательности и соответственно могут служить  в качестве УПГВ на уровне подтипов для будущих эпидсезонов,  а также обсудить в широком аспекте возможности и ограничения в поисках УПГВ. Материалы и методы. Для компьютерного анализа были использованы доступные  в Интернете  базы данных первичных структур  НА штаммов H1N1 и H3N2, выделенных  у человека в эпидсезон гриппа 2009-2019 гг. Для каждого эпидсезона строили доминантную и инвариантную последовательности НА, представляющие  собой обобщенные образы НА циркулирующих штаммов, и по ним сравнивали  эпидсезоны  друг с другом. В качестве характеристик  НА десятилетнего периода использовали  доминантную последовательность доминантных последовательностей НА и инвариантную последовательность доминантных последовательностей НА составляющих эпидсезонов.  Результаты. Доминантные  последовательности  НА эпидсезонов  в течение  последних  10  лет мало отличались  друг от друга, т.е. их структуры обладали  устойчивостью, и каждая из них содержит  в себе практически все идентичные консервативные последовательности НА штаммов последующих сезонов. За прошедшее десятилетие в первичных структурах НА Н1 и НА Н3 свиньи и особенно птиц, в отличие от этих подтипов НА у человека, претерпели значительно  большие изменения. Заключение. Вакцинные структуры с доминантными последовательностями НА H1 и H3 штаммов предшествующих эпидсезонов  могут быть эффективны  против множества  различных  штаммов их подтипов в последующих эпидсезонах.

1. Erbelding EJ., Post DJ. Stemmy EJ. et al. Universal Influenza Vaccine: The Strategic Plan for the National Institute of Allergy and Infectious Diseases. // Journal of Infectious Diseases 2018. Vol. 218. P. 347–354. doi: 10.1093/infdis/jiy103. J. Infect. Dis. 2019. Vol. 219 (Supplement_1) . doi: 10.1093/infdis/jiy696.

2. Zost SJ, Wu NC, Hensley SE. Immunodominance and Antigenic Variation of Influenza Virus Hemagglutinin: Implications for Design of Universal Vaccine Immunogens. J Infect Dis. 2019 Apr 8; 219 (Supplement_1). doi: 10.1093/infdis/jiy696.

3. https://www.who.int/influenza/global_influenza_strategy_2019_2030/en/

4. Cohen J. Universal flu vaccine is ‘an alchemist’s dream’. // Science. 2018. Vol. 362.N 6419. P. 1094. doi: 10.1126/science.362.6419.1094. https://www.who.int/influenza/global_influenza_strategy_2019_2030/en/.

5. Харченко Е.П. Оптимизация прогнозирования вакцинных штаммов гриппа // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2019. T. 18, № 1. C. 4–17.

6. Харченко Е.П. Три уровня прогнозирования штаммов вируса гриппа // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2019. T. 18, № 2. C. 4–17.

7. Gilesa BM., Ross TM. A computationally optimized broadly reactive antigen (COBRA) based H5N1 VLP vaccine elicits broadly reactive antibodies in mice and ferrets. // Vaccine. Vol. 29, P. 3043–3054. doi:10.1016/j.vaccine.2011.01.100.

8. Sautto GA., Kirchenbaum GA., Ross TM.. Towards a universal influenza vaccine: different approaches for one goal. // Virology Journal . 2018 . Vol. 15, P. 17-31. DOI 10.1186/s12985-017-0918-y.

9. Isakova-Sivak I, Rudenko L. Safety, immunogenicity and infectivity of new live attenuated influenza vaccines. Expert Rev Vaccines. 2015; Vol. 14. N 10. P:1313–1329. doi: 10.1586/14760584.2015.1075883.

10. Rudraraju R., Mordant F., Subbarao K. How live attenuated vaccines can inform the development of broadly cross-protective influenza vaccines. // J Infect Dis. 2019 . Vol. 219 (Supplement_1): S81–S87. doi: 10.1093/infdis/jiy703.

11. Blanco-Lobo P., Nogales A., Rodríguez L . et al. Novel approaches for the development of live attenuated influenza vaccines. // Viruses. 2019 . Vol. 11,.N 2. pii: E190. doi: 10.3390/v11020190.

12. Martínez MA, Jordan-Paiz A, Franco S, et al. Synonymous virus genome recoding as a tool to impact viral fitness. // Trends Microbiol. 2016. Vol. 24 .N 2. P. 134-147. doi: 10.1016/j.tim.2015.11.002.

13. Kwong PD ., Mascola JR. HIV-1 Vaccines based on antibody identification, b cell ontogeny, and epitope structure. // Immunity. 2018. Vol. 48, N 5. P. 855-871. doi: 10.1016/j.immuni.2018.04.029.

14. Burton DR. Advancing an HIV vaccine advancing vaccinology. // Nat Rev Immunol. 2019 . Vol. 19. N 2. P. 77–78. doi: 10.1038/s41577-018-0103-6.

15. Sok D, Burton DR. Recent progress in broadly neutralizing antibodies to HIV. // Nat Immunol. 2018. Vol. 19, N 11. P. 1179–1188. doi: 10.1038/s41590-018-0235-7.

16. Andrabi R, Bhiman JN, Burton DR. Strategies for a multi-stage neutralizing antibody-based HIV vaccine. // Curr Opin Immunol. 2018. Vol. 53. . P. 143–151. doi: 10.1016/j.coi.2018.04.025.

17. Graham BS., Gilman M.S.A., McLellan JS. Structure-based vaccine. // Annu. Rev. Med. 2019. Vol. 70, P. 91–104. doi: 10.1146/annurev-med-121217-094234.

18. Nabel GJ, Fauci AS. Induction of unnatural immunity: prospects for a broadly protective universal influenza vaccine. // Nat Med. 2010 . Vol. 16, N. 12. P. 1389–1391. doi: 10.1038/nm1210-1389.

19. Benmira S.,Bhciilachaiyu V.. Schmid M. L. An effective HIV vaccine: A combination o f humoral and cellular immunity? // Curr. HIV Res. 2010. Vol. 8, P. 44 1–449.

20. Харченко Е. П. Иммунная привилегия: патологический аспект // Иммунология . 2009.Т. 30 . N. 4. С. 249–255.

21. Thom R. Catastrophe theory: its present state and future perspectives. Warwick. Springer Verlag. 1974. 75 p.

22. Johnson W.E. Endogenous retroviruses in the genomics era. // Annu. Rev. Virol. 2015. Vol. 2, P. 135–159. doi: 10.1146/annurev-virology-100114-054945.

23. Walkup L ‘Junk’ DNA: evolutionary discards or God’s tools? //Journal of creation (Technical Journal) 2000. Vol. 14, P.18–30.

24. Krammer F, Palese P. Universal influenza virus vaccines that target the conserved hemagglutinin stalk and conserved sites in the head domain. // J. Infect. Dis. 2019. Vol. 219 (Supplement_1): S62–S67. doi: 10.1093/infdis/jiy711.

25. Tan H. -X., Jegaskanda S., Juno JA et al. Subdominance and poor intrinsic immunogenicity limit humoral immunity targeting influenza HA-stem. // J. Clin. Invest. 2018. Vol. 129, N 2. P. 850–862. doi: 10.1172/JCI123366.

26. Crick FH. Thinking about the brain. // Sci. Am. 1979. Vol. 241, N 3. P. 181–188.

27. June CH., Warshauer JT., Bluestone JA. Is autoimmunity the Achilles’ heel of cancer immunotherapy? // Nature Medicine 2017. Vol. 23, N. 5. P. 540–547 .doi:10.1038/nm.4321.

28. Chang LS., Barroso-Sousa R., Tolaney SM. et al. Endocrine toxicity of cancer immunotherapy targeting immune checkpoints. // Endocr Rev. 2019. Vol. 40, N 1. P. 17–65. doi: 10.1210/er.2018-00006.

29. Chai N, Swem LR, Reichelt M, et al. Two escape mechanisms of influenza a virus to a broadly neutralizing stalk-binding antibody. // PLoS Pathog. 2016 . Vol. 12, N 6. P. e1005702. doi: 10.1371/journal.ppat.1005702.

30. Prachanronarong KL., Canale AS., Liu P. et al. Mutations in influenza A virus neuraminidase and hemagglutinin confer resistance against a broadly neutralizing hemagglutinin stem antibody. // J. Virol. 2019. Vol. 93,N 2. P. e01639–18. doi: 10.1128/JVI.01639-18.

31. Zost S.J., Wu N.C., Hensley S.E. et al. Immunodominance and antigenic variation of influenza virus hemagglutinin: implications for design of universal vaccine immunogens. // J. Infect. Dis. 2019. Vol. 219 (Supplement_1): S38–S45. doi: 10.1093/infdis/jiy696.

32. Bajic G., van der Poel C.E., Kuraoka M. et al. Autoreactivity profiles of influenza hemagglutinin broadly neutralizing antibodies. // Sci Rep. 2019. Vol. 9, N 1. P. 3492. doi: 10.1038/s41598-019-40175-8.