Распределение аллелей главного комплекса гистосовместимости в когортах пациентов с различным уровнем поствакцинальных антител против гепатита В

Актуальность. Иммунный ответ на введение иммунобиологических препаратов вариабелен и зависит от индивидуальных особенностей организма. Существенное влияние на эффективность вакцинации оказывают иммуногенетические факторы хозяина. Исследованы частоты встречаемости аллелей генов HLA класса I (HLA-A, B, C) и класса II (HLA-DRB1, DPB1, DQB1) у лиц с различными уровнями антител (анти-HBs) после вакцинации против гепатита В, что может иметь важное значение для оценки поствакцинального иммунитета. Цель. Определение возможной взаимосвязи между аллелями генов HLA и напряженностью поствакцинального иммунитета против гепатита В. Материалы и методы. В исследование было включено 271 условно здоровых взрослых лиц, которые были разделены на 3 группы в зависимости от определенной концентрации поствакцинальных антител (анти-HBs), определяемых методом ИФА. Группы представлены по уровню анти-HBsS >100 мМЕ/мл (n = 82), 10–100 мМЕ/мл (n = 98), протективный уровень антител и анти-HBsS <10 мМЕ/мл (n = 91). Для типирования аллелей генов HLA класса I (HLA-A, B, C) и класса II (HLA-DRB1, DPB1, DQB1) использовали разработанную нами панель для полногеномного секвенирования нового поколения (NGS). Статистический анализ проведен с использованием критерия согласия Пирсона χ² с применением метода множественной поправки или ожидаемой доли ложных отклонений (FDR– false discovery rate) при исходном заданном p < 0,05. Результаты. При типировании исследуемых шести генов суммарное количество аллелей, определенных хотя бы единожды, составило 189 отличных друга от друга вариантов. Нами были выявлены 3 аллели (B*38:01:01, DQB1*06:03:01 и DRB1*13:01:01), которые достоверно чаще (FDR p < 0.05) обнаруживались в группе с протективным уровнем анти-HBs. Также в данной группе отмечалась повышенная частота встречаемости определения аллелей A*26:01:01, A*32:01:01, C*12:03:01, DPB1*04:01:01 и гаплотипов DQB1*06:03:01-DRB1*13:01:01 и B*38:01:01-C*12:03:01. В группе серонегативных пациентов чаще встречались аллели A*02:01:01, A*03:01:01, B*44:02:01, B*44:27:01, C*07:04:01, DPB1*04:01:01, DQB1*05:01:01, DRB1*01:01:01 и DRB1*16:01:01. Показано, что выявленные ассоциации статистически более значимы в группе лиц с концентрацией поствакцинальных анти-HBs выше 100 мМЕ/мл, но не в отношении группы 10-100 мМЕ/мл. Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что определенные нами аллели HLA могут оказывать влияние на уровень выработки анти-HBs и что генетический фактор в большей степени может определять, будет ли уровень антител превосходить значение 100 мМЕ/мл. Разработка комплексного подхода к организации вакцинопрофилактики, включающего определение генетических маркеров, позволит повысить качество проводимой иммунизации населения. Информация об ассоциации аллелей генов HLA может быть использована при разработке прогнозных сценариев развития эпидемического процесса гепатита В.

1. WHO. Global hepatitis report 2024. Доступно на: https://www.who.int/publications/i/item/9789240091672 Accessed: 5 Apr 2024

2. Di Lello FA, Martínez AP, Flichman DM. Insights into induction of the immune response by the hepatitis B vaccine. World J Gastroenterol. 2022; 28(31):4249–4262. doi:10.3748/wjg.v28.i31.4249.

3. van den Berg R, van Hoogstraten I, van Agtmael M. Non-responsiveness to hepatitis B vaccination in HIV seropositive patients; possible causes and solutions. AIDS Rev. 2009 Jul-Sep;11(3):157–64.

4. Meier M.A., Berger C.T. A simple clinical score to identify likely hepatitis B vaccination non-responders – data from a retrospective single center study. BMC Infect. Dis. 2020; 20(1): 891. https://doi.org/10.1186/s12879-020-05634-y

5. Pondé R.A.A. Expression and detection of anti-HBs antibodies after hepatitis B virus infection or vaccination in the context of protective immunity. Arch. Virol. 2019; 164(11): 2645–58. https://doi.org/10.1007/s00705-019-04369-9/

6. Акимкин В. Г., Семененко Т. А. Эпидемиологическая и иммунологическая эффективность вакцинации медицинских работников против гепатита В. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2017; 4 (95): 52–57.

7. Кочетова Е. О., Шамшева О. В., Полеско И. В. и др. Особенности формирования специфического иммунитета после вакцинации против вирусного гепатита В у детей и лиц молодого возраста. Лечащий Врач. 2023; 6 (26): 7–14. DOI: 10.51793/OS.2023.26.6.001

8. Shaha M, Hoque SA, Ahmed MF, Rahman SR. Effects of Risk Factors on Anti-HBs Development in Hepatitis B Vaccinated and Nonvaccinated Populations. Viral Immunol. 2015; 28(4):217–21. doi: 10.1089/vim.2014.0147.

9. Qiu J, Zhang S, Feng Y et al. Efficacy and safety of hepatitis B vaccine: an umbrella review of meta-analyses. Expert Rev Vaccines. 2024; 23(1):69–81. doi: 10.1080/14760584.2023.2289566.

10. Джумагазиев А. А., Костинов М. П., Безрукова Д. А. и др. Парадоксы вакцинации при ожирении. Педиатрия. 2021; 100 (4): 105–110. DOI: https://doi.org/10.24110/0031-403X-2021-100-4-105-110

11. Семененко Т. А. Иммунный ответ при вакцинации против гепатита В у лиц с иммунодефицитными состояниями. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2011; 1 (56): 51–58.

12. Ткаченко Н. Е., Ясаков Д. С., Фисенко А. П., Макарова С. Г. Актуальные проблемы вакцинопрофилактики гепатита B. Российский педиатрический журнал. 2020; 23(5): 313–317. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2020-23-5-313-317

13. Shiina, T., Hosomichi, K., Inoko, H. et al. The HLA genomic loci map: expression, interaction, diversity and disease. J Hum Genet 54, 15–39 (2009). https://doi.org/10.1038/jhg.2008.5

14. Choo SY. The HLA system: genetics, immunology, clinical testing, and clinical implications. Yonsei Med J. 2007;48(1):11–23. doi:10.3349/ymj.2007.48.1.11

15. IPD-IMGT/HLA Database. Доступно на: https://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/about/statistics/. Ссылка активна на 5 апреля 2024.

16. Ou, Guojin, Liu, Xiaojuan, Jiang, Yongmei. HLA-DPB1 alleles in hepatitis B vaccine response: A meta-analysis. Medicine. 2021; 100(14):p e24904. DOI: 10.1097/MD.0000000000024904

17. Li Z.K., Nie J.J., Li J., Zhuang H. The effect of HLA on immunological response to hepatitis B vaccine in healthy people: A meta-analysis. Vaccine. 2013; 31(40): 4355–61. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.06.10819

18. Доступно на: https://github.com/ChanyshevMD/HLA. Ссылка активна на 5 апреля 2024.

19. Global health sector strategies on, respectively, HIV, viral hepatitis and sexually transmitted infections for the period 2022-2030. Доступно на: https://www.who.int/publications/i/item/9789240053779 Accessed: 10 Apr 2024

20. Ishak AR, Hsieh YC, Srinivasan H, See KC. Review of Vaccination Recommendations in Guidelines for Non-Communicable Diseases with ighest Global Disease Burden among Adults 75 Years Old and Above. Vaccines (Basel). 2023;11(6):1076. doi: 10.3390/vaccines11061076

21. Leroux-Roels G, Van Belle P, Vandepapeliere P, et al. Vaccine Adjuvant Systems containing monophosphoryl lipid A and QS-21 induce strong humoral and cellular immune responses against hepatitis B surface antigen which persist for at least 4 years after vaccination. Vaccine. 2015; 33(8):1084–91. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.10.078.

22. Liu X, Liu Y, Yang X, et al. Potentiating the Immune Responses of HBsAg-VLP Vaccine Using a Polyphosphoester-Based Cationic Polymer Adjuvant. ACS Appl Mater Interfaces. 2023; 15(42):48871–48881. doi: 10.1021/acsami.3c07491

23. Баженов А. И., Эльгорт Д. А., Фельдшерова А. А. и др. Выявление антител к мутантным формам HBsAg у лиц, иммунизированных против гепатита В вакцинами разных субтипов. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2011; 5 (60): 49–53.

24. Huang Y, Wang B, Peng , et al. Hepatitis B virus surface gene mutants in immunoprophylaxis-failed infants from Southern China. J Med Virol. 2019; 91(6):1069–1075. doi: 10.1002/jmv.25430.

25. Perazzo P, Eguibar N, Gonzalez RH, et al. Hepatitis b virus (hbv) and s-escape mutants: from the beginning until now. J Hum Virol Retrovirol. 2015;2(3):102‒109. DOI: 10.15406/jhvrv.2015.02.00046

26. Konopleva M.V., Borisova V.N., Sokolova M.V., Semenenko Т.А. Recombinant HBsAg of theWild-Type and the G145R Escape Mutant, included in the New Multivalent Vaccine against Hepatitis B Virus, Dramatically Differ in their Effects on Leukocytes from Healthy Donors In Vitro. Vaccines. 2022; 10: 235–256. https://doi.org/10.3390/vaccines10020235

27. Борисова В. Н., Максвитис Р. Й., Иванов Р. В., Семененко Т. А. Результаты клинического исследования новой отечественной трехвалентной вакцины против гепатита B «Бубо®-Унигеп». Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2023;22(3):70–77. https://doi:10.31631/2073-3046-2023-22-3-70-77

28. Goetz LH, Schork NJ. Personalized medicine: motivation, challenges, and progress. Fertil Steril. 2018;109(6):952–963. doi:10.1016/j.fertnstert.018.05.006]

29. Stefanicka-Wojtas D, Kurpas D. Personalised Medicine-Implementation to the Healthcare System in Europe (Focus Group Discussions). J Pers Med. 2023;13(3):380. Published 2023 Feb 21. doi:10.3390/jpm13030380

30. Gonzalez-Garay, ML. The road from next-generation sequencing to personalized medicine. Personalized Medicine. 2014; 11(5): 523–544. doi:10.2217/pme.14.34

31. Das K, Gupta RK, Kumar V, et al. Association of HLA phenotype with primary non-response to recombinant hepatitis B vaccine: a study from north India. Tropical gastroenterology: official journal of the Digestive Diseases Foundation. 2004;25(3):113–5