Генотипическое разнообразие вируса гепатита С среди больных туберкулезом в Томской области

Актуальность. Больные туберкулезом (ТБ) люди входят в группу повышенного риска заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами, в том числе гепатитом С (ГС). Гепатит С у больных туберкулезом часто можно выявить только в результате лабораторных исследований. Некоторые из противотуберкулезных препаратов имеют выраженный гепатотоксический эффект, что может приводить к тяжелым поражениям печени, особенно при сочетанной инфекции ТБ и ВГС.
Цель. Определение генотипического разнообразия и молекулярно-генетическая характеристика изолятов ВГС, выделенных от пациентов, инфицированных туберкулезом, в Томской области.
Материалы и методы. Исследование проведено на 117 образцах сывороток/плазмы крови, полученных от пациентов, инфицированных туберкулезом. Выявленные изоляты ВГС генотипировали путем амплификации фрагмента гена core в двухраундовой ПЦР с последующим определением нуклеотидных последовательностей полученных ампликонов. Вирусную нагрузку определяли методом количественной ОТ-ПЦР.
Результаты и обсуждение. Выявлено следующее распределение субтипов в изучаемой выборке: 1b (47,0%; 95% ДИ: 38,2–56,0), 3a (32,5%; 95% ДИ: 24,7–41,3), 1a (18,0%; 95% ДИ: 12,1–25,8) и рекомбинант 2k/1b (2,5%; 95% ДИ: 0,9–7,2). Среди вариантов субтипа 1b установлены полиморфизмы в гене core, ассоциированные с устойчивостью к лечению интерферонами: среди 35 изолятов обнаружена мутация L91M (63,6%; 95% ДИ: 50,4–75,0), у 19 изолятов − замены в позиции R70Q/H (34,6%; 95% ДИ: 23,4–47,7). Обе замены обнаружены у 11 изолятов (20,0%; 95% ДИ: 11,5–32,3). Различий в распределении субтипов между четырьмя возрастными группами (младше 36, 36–40, 41–45, старше 45) не обнаружено. Выявлены достоверные различия (χ² Пирсона = 9,38; р = 0,025) в распределении субтипов между обследованными мужчинами и женщинами. У мужчин преобладал субтип 1b, у женщин – субтип 3a, и практически не было инфицированных с субтипом 1a, в отличие от пациентов мужского пола.
Заключение. Исследование ВГС среди инфицированных туберкулезом важно для выбора наиболее подходящей тактики лечения пациентов, профилактики осложнений микст-инфицирования, а также для планирования и реализации профилактических мероприятий.

1. Ballester-Ferré M.P., Martínez F., Garcia-Gimeno N., et al. Miliary tuberculosis infection during hepatitis C treatment with sofosbuvir and ledipasvir plus ribavirin. World Journal of Hepatology. 2017. Vol. 9, N3. P. 161–166. doi: 10.4254/wjh.v9.i3.161

2. Tuberculosis in Russian Federation [Internet]. World Health Organization. Доступно на: https:. worldhealthorg.shinyapps.io/TBrief/?_inputs_&entity_type=%22country%22&iso2=%22RU%22&sidebarCollapsed=true&sidebarItemExpanded=null. Ссылка активна на 24 июня 2024.

3. Hepatitis C [Internet]. World Health Organization. Доступно на: https:. www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c. Ссылка активна на 24 июня 2024.

4. Ивашкин В. Т., Чуланов В. П., Мамонова Н. А. и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Национального научного общества инфекционистов по диагностике и лечению хронического вирусного гепатита С. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2023. Т. 33, № 1. С. 84–124. doi: 10.22416/1382-4376-2023-33-1-84-124.

5. Соловьев Д. В. Эпидемиологические особенности вирусных гепатитов В и С у больных туберкулезом легких м и тактика их профилактики. Дис. канд. мед. наук. Москва; 2012.

6. Асратян А. А., Соловьев Д. В., Русакова Е. В. Современная эпидемическая ситуация по заболеваемости вирусными гепатитами и туберкулезом в Москве. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2015. Т. 14, № 3. С. 42–48. doi: 10.31631/2073-3046-2015-14-3-42-48

7. Manca C., Tsenova L., Bergtold A., et al. Virulence of a Mycobacterium tuberculosis clinical isolate in mice is determined by failure to induce Th1 type immunity and is associated with induction of IFN-alpha/beta. Proceedings of the National Academy of Science USA. 2001. Vol. 98, N 10. P. 5752–5757. doi: 10.1073/pnas.091096998

8. Kempker R.R., Alghamdi W.A., Al-Shaer M.H., et al. A Pharmacology Perspective on Simultaneous Tuberculosis and Hepatitis C Treatment. Antimicrobial Agents and Chemotherapt. 2019. Vol. 63, N12. P: e01215–e01219. doi: 10.1128/aac.01215-19

9. Olaru I.D., Beliz Meier M., Mirzayev F., et al. Global prevalence of hepatitis B or hepatitis C infection among patients with tuberculosis disease: systematic review and metaanalysis. eClinicalMedicine. 2023. Vol. 58. P. 101938. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.101938

10. Kim W.S., Lee S.S., Lee C.M., et al. Hepatitis C and not Hepatitis B virus is a risk factor for anti-tuberculosis drug induced liver injury. BMC Infectious Diseases. 2016. Vol. 16. P. 50. doi: 10.1186/s12879-016-1344-2

11. Ungo J.R., Jones D., Ashkin D., et al. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity. The role of hepatitis C virus and the human immunodeficiency virus. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 1998. Vol. 157, N6, Pt 1. P. 1871–1876. doi: 10.1164/ajrccm.157.6.9711039

12. Lin S.Y., Chen T.C., Lu P.L., et al. Incidence rates of tuberculosis in chronic hepatitis C infected patients with or without interferon based therapy: a population-based cohort study in Taiwan. BMC Infectious Diseases. 2014. Vol.14, P. 705. doi: 10.1186/s12879-014-0705-y

13. Zein N.N. Clinical significance of hepatitis C virus genotypes . Clinical Microbiology Reviews. 2000. Vol. 13, N2. P. 223–235. doi: 10.1128/CMR.13.2.223

14. Probst A., Dang T., Bochud M., et al. Role of Hepatitis C virus genotype 3 in liver fibrosis progression – a systematic review and meta-analysis. Journal of Viral Hepatitis. 2011. Vol. 18, N11. P. 745–759. doi: 10.1111/j.1365-2893.2011.01481.x

15. Poynard T., Marcellin P., Lee S.S., et al. Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. International Hepatitis Interventional Therapy Group (IHIT). Lancet. 1998. Vol. 352, N9138. P. 1426–1432. doi: 10.1016/s0140-6736(98)07124-4

16. Средневзвешенная стоимость схемы лечения гепатита С составляет 300—400 тыс. рублей. Фармацевтический Вестник. Доступно на: https: pharmvestnik.ru/content/news/Srednevzveshennaya-stoimost-shemy-lecheniya-gepatita-S-sostavlyaet-300-400-tys-rublei.html. Ссылка активна на 24 июня 2024.

17. Акимов И. А., Тимофеев Д. И., Мавзютов А. Р. и др. Выявление циркулирующей рекомбинантной формы RF1_2k/1b вируса гепатита С в сыворотке крови пациентов методом ОТ-ПЦР в режиме реального времени. Клиническая лабораторная диагностика. 2021. Т. 66, №2. С. 122–128. doi: 10.51620/0869-2084-2021-66-122-128

18. Esteban J.I., Sauleda S., Quer J. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe. Journal of Hepatology. 2008. Vol. 48, N1. P. 148–162. doi: 10.1016/j.jhep.2007.07.033

19. Pimenov N., Kostyushev D., Komarova S., et al. Epidemiology and Genotype Distribution of Hepatitis C Virus in Russia. Pathogens. 2022 Vol. 11, N12. P. 1482. doi: 10.3390/pathogens11121482

20. Kichatova V.S., Kyuregyan K.K., Soboleva N.V., et al. Frequency of Interferon-Resistance Conferring Substitutions in Amino Acid Positions 70 and 91 of Core Protein of the Russian HCV 1b Isolates Analyzed in the T-Cell Epitopic Context. Journal of Immunology Research. 2018. Vol. 2018. P. 7685371. doi: 10.1155/2018/7685371

21. Chida T., Watanabe S., Ohta K., et al. Impact of amino acid substitutions in hepatitis C virus core region on the severe oxidative stress. Free Radical Biology and Medicine. 2024. Vol. 212. P.199–206. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2023.12.014