Перспективы использования агонистов рецепторов врожденного иммунитета и дефектных вирусных интерферирующих частиц в качестве адъювантов нового поколения

Вакцины в течение многих лет выступают в качестве одних из наиболее эффективных и успешно применяемых медицинских препаратов. Добавление в состав вакцин адъювантов, как правило, существенно усиливает иммунный ответ на их введение. Установлено, что формирование поствакцинального иммунитета начинается сразу после введения вакцины путём активации факторов врожденного иммунитета при взаимодействии патоген-ассоциированных молекулярных образов в составе вакцин, с патоген-распознающими рецепторами (PRR) иммунокомпетентных клеток реципиента. Показано также, что активаторы PRR, в том числе, агонисты ТOLL-подобных рецепторов (TLRs) и полинуклеотидные олигомеры инозиновой и цитидиловой кислот обладают способностью существенно увеличивать иммуногенность вакцин, в связи с чем предпринимаются попытки их использования при создании новых типов адъювантов. Дефектные интерферирующие вирусные частицы относят к группе эффективных стимуляторов врождённого иммунитета и они также могут рассматриваться в качестве перспективных вакцинных адъювантов. 

1. Ribeiro C. M., Schijns V. E. Immunology of vaccine adjuvants. Methods Mol. Biol. 2010; 626: 1–14.

2. Eibl M. M., Wolf H. M. Vaccination in patients with primary immune deficiency, secondary immune deficiency and autoimmunity with immune regulatory abnormalities. Immunotherapy 2015; 7: 1273–1292.

3. Glenny A. T., Barr M. The precipitation of diphtheria toxoid by potash alum. J. Pathol. Bacteriol. 1931; 34: 131–138.

4. Tong N. K. C., Beran J., Kee S. A., Miguel J. L., Sánchez C., Bayas J. M. et al. Immunogenicity and safety of an adjuvanted hepatitis B vaccine in pre-hemodialysis and hemodialysis patients. Kidney Int. 2005; 68: 2298–2303.

5. Baz M., Luke C. J., Cheng X., Jin H., Subbarao K. H5N1 vaccines in humans. Virus Res. 2013; 178: 78–98.

6. Stephenson I., Nicholson K. G., Colegate A., Podda A., Wood J., Ypma E., Zambon M. Boosting immunity to influenza H5N1 with MF59-adjuvanted H5N3 A/Duck/ Singapore/97 vaccine in a primed human population. Vaccine 2003; 21: 1687–1693.

7. Лабжинов П. А., Свитич О. А., Ганковская Л. В., Зверев В. В. Оценка экспрессии генов компонентов врожденного иммунитета в лейкоцитах мышей при действии синтетических лигандов in vivo. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2013; 6: 76–80.

8. Di Pasquale A., Preiss S., Tavares Da Silva F., Garcon N. Vaccine adjuvants: from 1920 to 2015 and beyond. Vaccines 2015; 3: 320–343.

9. Goubau D., Deddouche S., Reis e Sousa C. Cytosolic sensing of viruses. Immunity 2013; 38: 855–869.

10. Жигалкина П. В., Свитич О. А. Потенциальная роль регуляторных РНК (lncRNA) во врожденном иммунитете. В сборнике: Глобализация научных процессов сборник статей Международной научно-практической конференции. Киров; 2016: 9–12.

11. Huber J. P., Farrar D. J. Regulation of effector and memory T-cell functions by type I interferon. Immunology. 2011; 132: 466–474.

12. Лабжинов П. А. Оценка эффективности влияния синтетических лигандов TLRs на экспрессию генов TLR9 и BD-2 в лейкоцитах мышей линии BALB/C. В сборнике: Наука и современность сборник статей Международной научно-практической конференции. Сызрань; 2016: 9–12.

13. Кукина П. И., Свитич О. А. Новые подходы в оценке регуляции экспрессии генов TLR. В сборнике: Наука и современность сборник статей Международной научно-практической конференции. Сызрань; 2016: 6–9.

14. Mogensen T. H. Pathogen recognition and inflammatory signaling in innate immune defenses. Clin. Microbiol. Rev. 2009; 22: 240–273.

15. Mifsud E. J., Tan A. C. L., Jackson D. C. TLR agonists as modulators of the innate immune response and their potential as agents against infectious disease. Front. Immunol. 2014; 5.

16. Ковальчук Л. В., Свитич О. А., Ганковская Л. В., Мироншиченкова А. М., Ганковский В. А. Роль toll-подобных рецепторов в патогенезе инфекционных заболеваний человека. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2012; 2: 147–153.

17. Dimmock N. J., Easton A. J. Defective interfering influenza virus RNAs: Time to reevaluate their clinical potential as broad-spectrum antivirals? J. Virol. 2014; 88: 5217–5227.

18. Gutjahr A., Tiraby G., Perouzel E., Verrier B., Paul S. Triggering Intracellular Receptors for Vaccine Adjuvantation. Trends Immunol. 2016; 37: 573–587.

19. Apostolico J. D. S., Lunardelli V. A. S., Coirada F. C., Boscardin S. B., Rosa D. S. Adjuvants: classification, modus operandi, and licensing. J. Immunol. Res. 2016; 2016: 1–16.

20. Hedayat M., Netea M. G., Rezaei N. Targeting of Toll-like receptors: A decade of progress in combating infectious diseases. Lancet Infect. Dis. 2011; 11: 702–712.

21. Dowling J. K., Mansell A. Toll-like receptors: The swiss army knife of immunity and vaccine development. Clin. Transl. Immunol. 2016; 5: e85.

22. Kawai T., Akira S. TLR signaling. Cell Death Differ. 2006; 13: 816–825.

23. Ma Z., Zhang E., Yang D., Lu M. Contribution of Toll-like receptors to the control of hepatitis B virus infection by initiating antiviral innate responses and promoting specific adaptive immune responses. Cell. Mol. Immunol. 2015; 12: 273–282.

24. Лабжинов П. А. Влияние синтетических лигандов TLRs на показатели экспрессии генов TLR9 и BD-2 in vivo. В сборнике: Влияние науки на инновационное развитие сборник статей международной научно-практической конференции. Екатеринбург; 2017: 9–12.

25. Garçon N., Chomez P., Van Mechelen M. GlaxoSmithKline Adjuvant Systems in vaccines: Concepts, achievements and perspectives. Expert Rev. Vaccines 2007; 6: 723–739.

26. Kester K. E., Cummings J. F., Ofori-Anyinam O., Ockenhouse C. F., Krzych U., Moris P. et al. Randomized, Double-Blind, Phase 2a trial of falciparum malaria vaccines RTS,S/AS01B and RTS,S/AS02A in malaria-naive adults: safety, efficacy, and immunologic associates of protection. J. Infect. Dis. 2009; 200: 337–346.

27. Leroux-Roels G., Leroux-Roels I., Clement F., Ofori-Anyinam O., Lievens M., Jongert E. et al. Evaluation of the immune response to RTS,S/AS01 and RTS,S/AS02 adjuvanted vaccines: Randomized, double-blind study in malaria-naive adults. Hum. Vaccines Immunother. 2014; 10: 2211–2219.

28. Rosewich M., Lee D., Zielen S. Pollinex Quattro: An innovative four injections immunotherapy In allergic rhinitis. Hum. Vaccines Immunother. 2013; 9: 1523–1531.

29. Dupont J., Altclas J., Lepetic A., Lombardo M., Vázquez V., Salgueira C. et al. A controlled clinical trial comparing the safety and immunogenicity of a new adjuvanted hepatitis B vaccine with a standard hepatitis B vaccine. Vaccine 2006; 24: 7167–7174.

30. Lebwohl M., Dinehart S., Whiting D., Lee P. K., Tawfik N., Jorizzo J. et al. Imiquimod 5% cream for the treatment of actinic keratosis: Results from two phase III, randomized, double-blind, parallel group, vehicle-controlled trials. J. Am. Acad. Dermatol. 2004; 50: 714–721.

31. Krieg A. M. Therapeutic potential of Toll-like receptor 9 activation. Nat. Rev. Drug Discov. 2006; 5: 471–484.

32. Cooper C. L., Davis H. L., Morrris M. L., Efler S. M., Adhami M. A., Krieg A. M. et al. CPG 7909, an immunostimulatory tlr9 agonist oligodeoxynucleotide, as adjuvant to Engerix-B HBV vaccine in healthy adults: a double-blind Phase I/II study. J. Clin. Immunol. 2004; 24: 693–701.

33. Yu Y.-Z., Ma Y., Xu W.-H., Wang S., Sun Z.-W. Combinations of various CpG motifs cloned into plasmid backbone modulate and enhance protective immunity of viral replicon DNA anthrax vaccines. Med. Microbiol. Immunol. 2015; 204: 481–491.

34. Krieg A. M. Toll-like receptor 9 (TLR9) agonists in the treatment of cancer. Oncogene 2008; 27: 161–167.

35. Turley C. B., Rupp R. E., Johnson C., Taylor D. N., Wolfson J., Tussey L., Kavita U. et al.. Safety and immunogenicity of a recombinant M2e–flagellin influenza vaccine (STF2.4xM2e) in healthy adults. Vaccine 2011; 29: 5145–5152.

36. Longhi M. P., Trumpfheller C., Idoyaga J., Caskey M., Matos I., Kluger C. et al. Dendritic cells require a systemic type I interferon response to mature and induce CD4+ Th1 immunity with poly IC as adjuvant. J. Exp. Med. 2009; 206: 1589–1602.

37. Gajewski T. F. Failure at the effector phase: Immune barriers at the level of the melanoma tumor microenvironment. Clin. Cancer Res. 2007; 13: 5256–5261.

38. Sun Y., Jain D., Koziol-White C. J., Genoyer E., Gilbert M., Tapia K. et al. Immunostimulatory defective viral genomes from respiratory syncytial virus promote a strong innate antiviral response during infection in mice and humans. PLoS Pathog. 2015; 11: e1005122.

39. Сергеев О. В. Рецепторные взаимодействия вируса клетки как начальный этап инфицирования. Вопросы вирусологии. 2011; 56 (4): 4–8.

40. Marriott A. C., Dimmock N. J. Defective interfering viruses and their potential as antiviral agents. Rev. Med. Virol. 2010; 20: 51–62.

41. Yuan T. T., Lin M. H., Chen D. S., Shih C. A. defective interference-like phenomenon of human hepatitis B virus in chronic carriers. J. Virol. 1998; 72: 578–584.

42. Li D., Lott W. B., Lowry K., Jones A., Thu H. M., Aaskov J. Defective interfering viral particles in acute dengue infections. PLoS ONE 2011; 6: e19447.

43. Saira K., Lin X., DePasse J. V., Halpin R., Twaddle A. Stockwell T. et al. Sequence analysis of in vivo defective interfering-like RNA of influenza A (H1N1) pandemic virus. J. Virol. 2013; 87: 8064–8074.

44. Vasou A., Sultanoglu N., Goodbourn S., Randall R. E., Kostrikis L. G. Targeting pattern recognition receptors (PRR) for vaccine adjuvantation: from synthetic PRR agonists to the potential of defective interfering particles of viruses. Viruses. 2017; 9: 186.

45. Baum A., Sachidanandam R., Garcia-Sastre A. Preference of RIG-I for short viral RNA molecules in infected cells revealed by next-generation sequencing. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2010; 107: 16303–16308.

46. Schoggins J. W., Rice C. M. Interferon-stimulated genes and their antiviral effector functions. Curr. Opin. Virol. 2011; 1: 519–525.

47. Свитич О. А., Ковальчук Л. В., Банковская Л. В., Лавров В. Ф., Гервазиева В. Б., Парфенова Т. М., Конищева А. Ю., Головин Г. Г., Лабжинов П. А. Аналитический подход в изучении противовирусного и иммуномодулирующего действия препаратов на модели герпесвирусной инфекции in vitro. Российский иммунологический журнал. 2013; 7(4): 377 – 384.

48. Scott P. D., Meng B., Marriott A. C., Easton A. J., Dimmock N. J. Defective interfering influenza A virus protects in vivo against disease caused by a heterologous influenza B virus. J. Gen. Virol. 2011; 92: 2122–2132.

49. Besednova N. N., Makarenkova I. D., Zvyagintseva T. N., Imbs T. I., Somova L. M., Zaporozhets T. S. Antiviral activity and pathogenetic targets for seaweed sulfated polysaccharides in herpesvirus infections. Biochemistry (Moscow) Supplement. Series B: Biomedical Chemistry. 2016; 10(1): 31–42.

50. Фам Х. Ф., Сидоров А. В., Милованова А. В., Антонова Т. П., Лисаков А. Н., Нагиева Ф. Г. и др. В. Новый подход к диагностике varicella zoster-вирусной инфекции с использованием ПЦР в режиме реального времени. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2016; 15 (5): 52–58.

51. Killip M. J., Young D. F., Precious B. L., Goodbourn S., Randall R. E. Activation of the beta interferon promoter by paramyxoviruses in the absence of virus protein synthesis. J. Gen. Virol. 2012; 93: 299–307.

52. Yount J. S., Gitlin L., Moran T. M., López C. B. MDA5 participates in the detection of paramyxovirus infection and is essential for the early activation of dendritic cells in response to Sendai Virus defective interfering particles. J. Immunol. 2008; 180: 4910–4918.

53. Mercado-Lopez X., Cotter C. R., Kim W. K., Sun Y., Munoz L., Tapia K., Lopez C. B. Highly immunostimulatory RNA derived from a Sendai virus defective viral genome. Vaccine 2013; 31: 5713–5721.

54. Martínez-Gil L., Goff P. H., Hai R., García-Sastre A., Shaw M. L., Palese P. A Sendai virus-derived RNA agonist of RIG-I as a virus vaccine adjuvant. J. Virol. 2013; 87: 1290–1300.

55. Killip M. J., Young D. F., Ross C. S., Chen S., Goodbourn S., Randall R. E. Failure to activate the IFN-beta promoter by a paramyxovirus lacking an interferon antagonist. Virology 2011; 415: 39–46.

56. McClure R., Massari P. TLR-Dependent Human Mucosal Epithelial Cell Responses to Microbial Pathogens. Front. Immunol. 2014; 5: 386.

57. Wang J., Li P., Wu M. X. Natural STING Agonist as an «Ideal» adjuvant for cutaneous vaccination. J. Investig. Dermatol. 2016; 136: 2183–2191.

58. CDC. CDC’s Strategic Framework for Global Immunization, 2016–2020; CDC: Atlanta, GA, USA; 2016.