Обзор исследований вакцин семейства Гриппол и развития современных адъювантов

Актуальность. Вакцинация остается основой профилактики наиболее значимых инфекционных заболеваний, включая грипп. На сегодняшний день разработано и применяется большое число вакцин, в том числе с применением различных адьювантов. Цель работы. Углубиться в историю поиска эффективных адъювантов и провести обзор клинических исследований вакцин семейства Гриппол; обобщить данные о значимости адъювантных вакцин, содержащих Полиоксидоний, который более 22 лет применяется для производства вакцин Гриппол. Вывод. Вакцина Гриппол® показала высокий профиль безопасности и хорошую иммуногенность у привитых, в том числе у лиц с низкой отвечаемостью. В 2008 г. в России была зарегистрирована вакцина Гриппол® плюс, содержащая сниженное количество антигенов и адъювант Полиоксидоний, но в отличие от вакцины Гриппол®, лишенная консерванта тиомерсала. В многочисленных исследованиях с участием разных контингентов не отмечено серьезных поствакцинальных явлений, неожиданных реакций, осложнений на прививку. Вакцина Гриппол® плюс эффективно индуцировала иммунный ответ. Доказано, что адъювантные вакцины Гриппол® и Гриппол® плюс со сниженным содержанием антигенов являются безопасными и эффективными препаратами и при массовом применении обладают хорошей профилактической эффективностью. В 2018 г. в России была зарегистрирована новая четырехвалентная гриппозная вакцина группы «Гриппол» – Гриппол® Квадривалент. Клинические исследования 1–2 фазы показали, что вакцина соответствует критериям иммуногенности для инактивированных гриппозных вакцин. Продолжаются клинические исследования 3-й фазы по расширению показаний к применению данной вакцины. Все вакцины группы «Гриппол» имеют высокий профиль безопасности – уменьшение дозы вирусных антигенов снижает риск развития нежелательных реакций у вакцинированных. Полиооксидоний в вакцине в качестве адъюванта эффективно стимулирует иммунный ответ, не оказывая негативного влияния на организм вакцинируемого. Отмечено, что физико-химические свойства Полиоксидония (МНН: Азоксимер бромид) позволяют рассматривать его в качестве универсального адъюванта для других антигенов.

1. Gross C.P., Sepkowitz K.A. The myth of the medical breakthrough: Smallpox, vaccination, and Jenner reconsidered // Int. J. Infection Diseases. 1998. N3. P. 54–60.

2. Zepp F. Principles of vaccine design–lessons from nature // Vaccine. 2010. Vol. 28. Suppl. 3. P. 14–24.

3. Platt L.R., Estívariz C.F., Sutter R.W. Vaccine–Associated Paralytic Poliomyelitis: A Review of the Epidemiology and Estimation of the Global Burden // J. Infect. Dis. 2014. Vol. 210. Suppl 1. P. 380–389.

4. WHO: http://vaccine–safety–training.org/subunit–vaccines.html.

5. Halsey N.A., Talaat K.R., Greenbaum A., et al. The safety of influenza vaccines in children: An Institute for Vaccine Safety white paper // Vaccine. 2015. Vol. 33. Suppl 5. P. F1–F67.

6. Roux É., Yersin M.A. Contribution a l’étude de la diphthérie (2e mémoire) // Ann. Inst. Pasteur. 1889. N. 3. P. 273–288.

7. Decker W.K., Safdar A. Bioimmunoadjuvants for the treatment of neoplastic and infectious disease: Coley’s legacy revisited // Cytokine and Growth Factor Reviews. 2009. Vol. 20. P. 271–281.

8. Le Moignic E., Pinoy C.R. Les vaccins en emulsion dans les corps gras ou «lipo–vaccins» // C. R. Soc. Biol. 1916. Vol. 79. P. 201–203.

9. Ramon G. Sur la toxine et sur I’anatoxine diphtheriques // Ann. Inst. Pasteur. 1924. Vol. 38. P. 1–10.

10. Glenny A., Pope C., Waddington H., et al. The antigenic value of toxoid precipitated by potassium alum // J. Pathol. Bacterial. 1926. Vol. 29. P. 31–40.

11. Glenny A.T., Pope C.G., Waddington H., et al. Immunological notes. XVII–XXIV // J. Pathol. Bacteriol. 1929. Vol. 29. P 31–40.

12. Ramon G. Sur l’augmentation anormale de l’antitoxine chez les chevaux producteurs de serum antidiphterique // Bull. Soc. Centr. Med. Vet. 1925. Vol. 101. P. 227– 234.

13. Freund, J. Some Aspects of Active Immunizatiion // Annu. Rev. Microbiol. 1947. Vol. 1. P. 291–308.

14. Freund, J. & Hosmer, E.P. Sensitization and antibody formation after injection of tubercle bacilli and paraffi n oil // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1937. Vol. 37. P. 509–513.

15. Bovier P.A. Epaxal: A virosomal vaccine to prevent hepatitis A infection // Expert Rev. Vaccines. 2008. Vol. 7. P. 1141–1150.

16. Bovie P.A., Farinelli T., Loutan L. Interchangeability and tolerability of a virosomal and analuminum– adsorbed hepatitis A vaccine // Vaccine. 2005. 23. 2424–2429.

17. Saksawad R., Likitnukul S., Warachit B., et al. Immunogenicity and safety of a pediatric dose virosomal hepatitis A vaccine in Thai HIV–infected children // Vaccine. 2011. 29. 4735–4738.

18. Vacher G., Gremion C., Moser C., et al. Virosomal C. albicans vaccine for vaginal application:formulation development and toxicity/immunogenicity studies // J. Drug Del. Sci. Tech. 2012. 22(5). 447–452.

19. Herzog Ch., Hartmann K., Kunzi Valerie, et al. Eleven years of Inflexal® V– a virosomal adjuvanted influenza vaccine // Vaccine. 2009. 27.4381–4387.

20. Preis, I., Langer, R.S. A single–step immunization by sustained antigen release // J Immunol Methods. 1979. 28 (1–2). 193–197.

21. Heller, J. Polymers for controlled parenteral delivery of peptides and proteins //Adv Drug Deliv Res. 1993. 10. 163–204.

22. Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L., et al //The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults //Cell. 1996. 86. 973–983.

23. Medzhitov R., Preston–Hurlburt P, Janeway CA Jr. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity //Nature. 1997. 388(6640). 394–397.

24. Poltorak A., He X, Smirnova I., et al. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene // Science 1998. 282: 2085–2088.

25. Tomai MA, Solem LE, Johnson AG, Ribi E. The adjuvant properties of a non–toxic monophosphoryl lipid A in hyporesponsive and aging mice // J. Biol. Response Med., 1987. 6(2): 99–107.

26. Martinon F., Tschopp J. NLRs join TLRs as innate sensors of pathogens //Trends Immunol. 2005. 26: 447–454.

27. Palsson–McDermott EM, O’Neil LA Building an immune system from nine domains //Biochem. Soc. Trans. 2007. 35(Pt6: 1437–1444).

28. Didierlaurent AM, Morel S., Lockman L. et al. ASO4, an aluminum salt– and TLR4 agonist–based adijuvant system, induces a transient localized innate immune response leading to enhanced adaptive immunity // J. Immunol. 2009. 183: 6186–197.

29. Nuhn L., Hoecke L.V., Deswarte K., et al. Potent anti–viral vaccine adjuvant based on pH–degradable nanogels with covalently linked small molecule imidazoquinoline TLR7/8 agonist // Biomaterials 2018. 178: 643–651.

30. Sun H.X, Xie Y., Ye Y.P., Advances in saponin–based adjuvants // Vaccine 2009. 27(12):1787–1796.

31. Gribble E.J., Sivakumar P.V., Ponce R.A., et al. Toxicity as a result of immunostimulation by biologics// Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2007. 3(2): 209–234.

32. Maubec E., Pinquier L., Viguier M., et al. Vaccination–induced cutaneous pseudolymphoma // J. Am. Acad. Dermatol. 2005. 52 (4): 623–629.

33. Tomljenovic L., Shaw CA. Mechanisms of aluminum adjuvant toxicity and autoimmunity in pediatric populations// Lupus (2012) 21, 223–230.

34. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Иванова А.С. и др. Производные поли–1,4–этиленпиперазина, обладающие иммуномодулирующей, противовирусной, антибактериальной активностями. Дата подачи заявки: 06.08.1990. Дата публикации: 10.02.1997 Патент РФ № 2073031.

35. Puchkova N.G., Nekrasov A.V., Razvodovskii Ye.F. et al.. The synthesis and properties of aliphatic poly–N–oxides. Polymer Science U.S.S.R., 1980, Vol. 22, no. 6, pp. 1407–1412.

36. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г. Полиоксидоний: основы синтеза и свойства // Иммунология. 2002. Т. 23. № 6. С. 329–333.

37. Пинегин Б.В., Ильина Н.И., Латышева Т.В. и др. Полиоксидоний в клинической практике // Под ред. Караулова А.В. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2008. 136 с.

38. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Норимов А.Ш. и др. Влияние синтетических полиэлектролитов на взаимодействие Т– и В–клеток после иммунизации мышей разного генотипа искусственными антигенами (T,G)–A–L) // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1981. Т. 91. № 5. С. 590–592.

39. Хаитов Р.М. Итоги и перспективы исследований по созданию искусственных вакцин // Иммунология. 1982. № 6. С. 35–40.

40. Виноградов И.В., Кабанов В.А., Мустафаев М.И. и др. Комплексы белков с неприродными поликатионами: тимус–независимые антигены // Доклады Академии Наук СССР. 1982. Т. 263. № 1. С. 228–230.

41. Кабанов В.А., Мустафаев М.И., Некрасов А.В. и др. Критическая природа влияния степени полимеризации полиэлектролитов на их иммуностимулирующие свойства // Доклады Академии Наук СССР. 1984. Т. 274. № 4. С. 998–1001.

42. Норимов А.Ш., Некрасов А.В., Сивук Н.Е. и др. Иммуноадъювантная активность модифицированного сополимера акриловой кислоты и N–винилпирролидона // Иммунология. 1983. № 4. С. 43–45.

43. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В. и др. Вакцина против вируса гриппа и способ ее получения. Патент № 2164148. № 2000120902/14. заявл. 09.08.2000. опубл. 20.03.2001, Бюл. № 8.

44. Петров Р.М., Хаитов Р.В., Некрасов А.В. и др. Искусственные вакцины. В: Семенов Б.Ф. (ред.). Вакцины третьего поколения. М., ВИНИТИ МЗ РФ, 1987, С. 56–61.

45. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В., Федоров А.И. и др. Разработка технологии получения и доклиническое изучение антиген–полимерной бруцеллезной вакцины // Отчетные материалы по программе «Вакцины нового поколения и медицинские диагностические системы будущего» 1997–2000 // Аллергия, Астма и Клиническая иммунология. 2001. № 1. С. 12–15.

46. Москаленко Е.П., Хаитов Р.М., Ильина С.И. и др. Разработка и оценка бесклеточной коклюшной вакцины на основе полиоксидония // Аллергия, Астма и Клиническая иммунология. 2001. № 1. С. 16–19.

47. Сидорович И.Г., Татаурщикова Н.С., Сеславина Л.С. и др. Создание новых форсифицированных вакцинирующих препаратов для специфической иммунотерапии (СИТ) больных респираторными аллергозами (включая пациентов с радиационными поражениями иммунной системы) // Отчетные материалы по программе «Вакцины нового поколения и медицинские диагностические системы будущего» 1997–2000 // Аллергия, Астма и Клиническая иммунология. 2001. № 1. С. 52–54.

48. Калюкина А.С. Изучение возможности применения рекомбинантного белка HSP70 туберкулезной микобактерии в профилактике туберкулеза. Автореферат на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва, 2007.

49. Ельшина Г.А., Масалин Ю.М., Шерварли В.И. и др. Изучение гриппозной тривалентной полимер–субъединичной вакцины Гриппол в условиях контролируемого эпидемиологического опыта // Военно–медицинский журнал. 1996. СССXVII(8): 57–60.

50. Ельшина Г.А., Горбунов М.А., Шерварли В.И. др. Профилактическая эффективность тривалентной полимер–субъединичной вакцины Гриппол // Военно–медицинский журнал. 1997. СССXVII(2). 47–49.

51. Ельшина Г.А., Горбунов М.А., Бектимиров Т.А. и др. Оценка реактогенности, безвредности и профилактической эффективности гриппозной тривалентной полимер–субъединичной вакцины Гриппол при введении детям школьного возраста // Журнал микробиологии 2000. № 2. С. 50–54.

52. Грипп. Всемирная организация здравоохранения // WHO Influenza (Seasonal). World Health Organization. https://www.who.int/ru/news–room/fact–sheets/detail/ influenza–(seasonal).

53. Слепушкин А.Н., Бурцева Е.И., Шамшева О.В. и др. Реактогенность и иммуногенность вакцины Гриппол у детей младшего школьного возраста (6–11 лет) // Аллергия, Астма и Клиническая иммунология. Новости науки и техники. 1999. 5. 3–7.

54. Панфилова Л.В., Лусс Л.В., Иванова А.С. и др. Результаты вакцинации лиц пожилого и старческого возраста гриппозной трехвалентной полимер–субъединичной жидкой вакциной Гриппол // Аллергология. 1999. № . 4. С. 19–21.

55. Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н., Беляева А.Л. и др. «Гриппол» – эффективный препарат для иммунизации лиц пожилого возраста против гриппа // Иммунология. 2000. № 2. С. 39–42.

56. Хаитов Р. М., Некрасов А. В., Горбунов М. А. и др. Вакцинация Грипполом детей // Вакцинация. 2001. Т. 5. № 17. С. 56–59.

57. Хаитов Р.М., Некрасов А.В., Бектимиров Т.А. и др. Изучение безопасности и иммунопрофилактической эффективности гриппозной полимер–субъединичной тривалентной вакцины Гриппол у детей разных возрастов и взрослых, относящихся к группе риска. Новости науки и техники: Аллергия, Астма и клиническая иммунология. В: Вакцины нового поколения // Конъюгированные полимер–субъединичные иммуногены и вакцины. 2001. № 1. С. 5–7.

58. Панфилова Л.В., Лусс Л.В., Бурцева Е.И. и др. Особенности вакцинации вакциной Гриппол лиц с измененной иммунореактивностью // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. 2001. т.2. С. 39–42.

59. Лусс, Л.В. Панфилова Л.В. Особенности вакцинации вакциной Гриппол лиц с измененной иммунореактивностью // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. М. 2000. С. 39–42.

60. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. Клинико–иммунологическая эффективность субъединичных гриппозных вакцин при иммунизации детей с аллергическими болезнями // Иммунология. 2006. Т. 27. № 5. С. 298–303.

61. Кучко И.В., Семенов М.В. Клинико–иммунологические аспекты применения инактивированных гриппозных вакцин у больных туберкулезом легких // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2007. № 1. С. 66–72.

62. Азова Е.А., Скочилова Т.В., Воробьева В.А. Опыт вакцинации детей с сахарным диабетом 1-го типа против пневмококковой инфекции и гриппа // Педиатрическая фармакология. 2009. Т. 6. № 1. С. 96–97.

63. Костинов М.П., Тарасова А.А. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции и гриппа у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. – Москва. МВД. 2009. 252 с.

64. Матвеичев А.В., Талаева М.В., Талаев В.Ю. и др. Оценка аутоиммунного гомеостаза у лиц, вакцинированных против бактериальных и вирусных респираторных инфекций // Иммунология. 2016. Т. 37. № 5. С. 256–261.

65. WHO Weekly epidemiological record, 2007, Vol. 82. Nos. 28/29, pp. 245–260.

66. Лусс Л.В., Костинов М.П. Проблемы терапии и профилактики гриппа: мифы об опасностях поствакцинальных реакций, результаты анализа поствакцинальных осложнений после прививки против гриппа у детей Пермского края // Иммунология. 2009. № 1. С. 13–21.

67. Лусс Л.В., Костинов М.П. Результаты анализа реакций, отмеченных после вакцинации против гриппа у детей Пермского края // Consilium Medicum. 2007.– № 9 (10). С. 92–98.

68. https://www.ema.europa.eu/documents/scientific–guideline/.

69. Войцеховская Е.М., Вакин В.С., Васильева А.А. и др. Результаты анализа иммуногенности новой вакцины «Гриппол® плюс» // Эпидемиология и вакцинопрофилактика, 2009, Т. 44, № 1, C. 40–45.

70. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Харит С.М. и др. Вакцина Гриппол® Нео: Результаты клинических исследований безопасности и реактогенности (фаза II) // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2009. № 5(48). С. 54–60.

71. Романенко В.В., Анкудинова А.В., Аверьянов О.Ю. и др. Результаты клинического исследования профиля безопасности и эффективности гриппозной тривалентной инактивированной полимер–субъединичной вакцины Гриппол® плюс для детей от 6 месяцев до 3 лет // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2012. № 5. 75–78.

72. Харит С.М., Ерофеева М.К., Никаноров Н.Ю. и др. Безопасность вакцинации детей субъединичной адъювантной гриппозной вакциной, полученной с применением клеточной технологии: результаты двойного слепого рандомизированного исследования // Вопросы современной педиатрии. 2010. Т.9. № 4. С.44–49.

73. Романенко В.В., Осипова И.В., Лиознов Д.А. и др. Результаты клинического исследования по оценке безопасности и эффективности полимер–субъединичной адъювантной гриппозной вакцины при сочетанном применении иммуномодулятора у лиц 60 лет и старше // Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2016. Т. 15. № 5. С.63–71.

74. Ерофеева М.К., Никоноров И.Ю., Максакова В.Л. и др. Оценка эффективности применения гриппозной вакцины Гриппол® плюс у детей школьного возраста в период эпидемии гриппа 2008–2009 годов // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2010. № 4 (53). С. 80–86.

75. Ильина Т.Н. Оценка эпидемиологической эффективности гриппозной инактивированной полимер–субъединичной вакцины при иммунизации школьников // Вопросы современной педиатрии. 2009. Т. 8. № 5. С. 48–52.

76. Шмелева Н.П., Шиманович В.П., Сивец Н.В. и др. Оценка профилактической эффективности вакцины Гриппол® плюс при массовой вакцинации организованных взрослых и детских коллективов в Республике Беларусь // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2017. Т. 16. № 5. 33–42.

77. Романенко В.В., Семенова Л.В., Анкудинова А.В. и др. Эпидемиологическая эффективность программы «Вакцинопрофилактика гриппа» в Свердловской области в эпидемическом сезоне 2010–2011 // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2011. Т. 60. № 5. С. 59–63.

78. Салтыкова Т.С., Романенко В.В., Минаева О.В. Эпидемиологическая и экономическая эффективность иммунизации взрослого работоспособного населения коммерческой гриппозной вакциной Гриппол® плюс // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2015. № 5. 65–71.

79. Костинов М.П., Черданцев А.П., Сависько А.А. и др. Истинные и ложные реакции у беременных на введение вакцины против гриппа // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011. Т. 10, № 6. С. 44–48.

80. Черданцев А.П., Костинов М.П., Кусельман А.И. и др. Вакцинация беременных против гриппа А(H1N1) // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2011, № 4, С. 46–50.

81. Костинов М.П., Черданцев А.П., Шмитько А.Д. и др. Иммуногенность иммуноадъювантной вакцины против гриппа у беременных // Инфекция и иммунитет. 2017. Т. 7, № 2, С. 193–202. doi: 10.15789/2220–7619–2017–2–193–202.

82. Костинов М.П., Черданцев А.П., Семенова С.С. и др. Акушерские и перинатальные исходы после вакцинации против гриппа или перенесенной респираторной инфекции // Гинекология. 2015. Т. 17. № 4. С. 43–46.

83. Костинов М.П., Черданцев А.П. Состояния здоровья грудных детей, рожденных от вакцинированных против гриппа беременных // Педиатрия, 2016. № 1. С. 67–71.

84. Бойцов С.А., Лукьянов М.М., Платонова Е.В. и др. Исследование эффективности и безопасности вакцинопрофилактики гриппа у пациентов с болезнями системы кровообращения // Профилактическая медицина. 2014. № 6. С. 13–20.

85. Бойцов С.А., Лукьянов М.М., Платонова Е.В. и др. Оценка эффективности вакцинопрофилактики гриппа по данным проспективного контроля у лиц, находящихся под диспансерным наблюдением по поводу болезней системы кровообращения // Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2016. Т. 12. № 6. С. 703–710.

86. Чебыкина А.В., Костинов М.П., Магаршак О.О. Оценка безопасности и эффективности вакцинации против гриппа пациентов с бронхообструктивным синдромом // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2010. Т. 55. № 6. С. 50–53.

87. Костинов М.П., Чучалин А.Г. Чебыкина А.В. Особенности формирования поствакцинального иммунитета к гриппу у пациентов с хронической бронхо–легочной патологией // Инфекционные болезни. 2011. Т. 9. № 3. С. 1–6.

88. Андреева Н.П., Петрова Т.И., Костинов М.П. Влияние активной иммунизации против гриппа и пневмококковой инфекции у детей с бронхиальной астмой на течение заболевания и микробный спектр мокроты // Российский аллергологический журнал. 2006. № 5. С. 31–35.

89. Тарасова А.А., Колбасина Е.В., Лукушкина Е.Ф. и др. Иммуногенность и безопасность трехвалентной иммуноадъювантной субъединичной противогриппозной вакцины у детей с сахарным диабетом 1–го типа: результаты проспективного сравнительного исследования // Вопросы современной педиатрии. 2016. Т. 15. № 5. С. 489–496.

90. Протасов А.Д., Жестков А.В., Лаврентьева Н.Е. и др. Эффект комплексной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекции и гриппа у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2011, № 4, C. 80–84.

91. Коновалов И.В., Шамшева О.В., Ельшина Г.А. Безопасность и иммунологическая эффективность сочетанной иммунизации детей в возрасте 6—7 лет вакцинами Национального календаря профилактических прививок // Детские инфекции. 2013. Т. 11. № 1. C. 14–17.

92. Галицкая М.Г., Бокучава Е.Г. Оценка безопасности двух субъединичн.ых противогриппозных вакцин у детей с отягощенным аллергоанамнезом // Детские инфекции, 2013, Т. 12, № 4, C. 35–38.

93. Харит С.М., Рулева А.А., Голева О.В. и др. Результаты сочетанного введения вакцины против гриппа и вакцин Национального календаря прививок у детей с соматической патологией и иммунодефицитными состояниями // Вопросы современной педиатрии. 2014. Т. 13. № 1. С. 76–82.

94. Рулева А.А., Харит С.М., Фридман И.В. и др. Результаты исследования по сравнительной оценке реактогенности и иммуногенности гриппозных инактивированных вакцин // Медицинский совет. 2016. № 5. С. 47–51.

95. Амиреев С. Результаты сравнительного ретроспективного эпидемиологического и клинического исследования реактогенности и заболеваемости у взрослых лиц после применения двух гриппозных вакцин «Гиппол плюс» и «Инфлювак» в республике Казахстан // Вестник КазНМУ, 2017. № 4, 222–228.

96. Костинов М.П., Ахматова Н.К., Хромова Е.А. и др. Влияние адъювантной и неадъювантной вакцин против гриппа на эффекторы врожденного и адаптивного иммунитета. Под ред. Шайлендра К. Саксена, 2018.

97. Лиознов Д.А., Харит С.М., Ерофеева М.К. и др. Оценка реактогенности и иммуногенности вакцины гриппозной четырехвалентной инактивированной субъединичной // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2018. Т. 17. № 3. С. 57–62.

98. Михайлова Н.А., Биткова Е.Е., Хватов В.Б. и др. Опыт применения вакцины Пиопол для иммунизации доноров–добровольцев // Иммунология 2006. Т. 27. № 2. С. 80–83.

99. Ляпина А.М., Полянина Т.И., Ульянова О.В. и др. Применение полиоксидония для получения специфических антител к бактериальным антигенам // Современные проблемы науки и образования. 2012. № 2. Доступно на: http://www.science–education.ru/ru/article/view?id=5729.

100. Пономарева Т.С., Дерябин П.Н., Каральник Б.В. и др. Влияние полиоксидония на иммуногенную и протективную активность живой чумной вакцины // Иммунология, 2014, № 5, С. 286–290.

101. Бойко В.П., Басова Н.Ю., Староселов М.А. и др. Влияние препарата «Полиоксидоний® –ветраствор» на продукцию специфических антител при вакцинации собак против чумы плотоядных // Российский ветеринарный журнал. 2015. № 6 C. 52–54.

102. Кравцов А.Л., Курылина А.Ф., Клюева С.Н. и др. Модулирующий эффект Полиоксидония на реактивность клеток иммунной системы при формировании противочумного иммунитета // Иммунология. 2016. Т. 37. № 6. С. 320–325.