Развитие резистентности ВИЧ-1 у пациентов с неэффективностью антиретровирусной терапии в Республике Узбекистан

Актуальность. В Республике Узбекистан реализуется Национальная программа по борьбе с распространением ВИЧ, расширяется охват антиретровирусной терапией (АРТ) ВИЧ-инфицированных жителей, впервые в Республиканском Центре по борьбе со СПИД в клиническую практику внедряется анализ резистентности ВИЧ.

Цель. Изучить распространенность среди жителей Узбекистана с неуспешной терапией ВИЧ-инфекции ВИЧ-1 с мутациями резистентности к антиретровирусным препаратам.

Материалы и методы. Выполнен анализ развития резистентности ВИЧ-1 у 194 ВИЧ-инфицированных жителей Узбекистана с вирусологической неэффективностью лечения. Нуклеотидные последовательности области гена pol, кодирующей протеазу и обратную транскриптазу ВИЧ-1, получали секвенированием амплифицированных фрагментов вируса. Мутационный анализ проводили с использованием специализированного программного ресурса.

Результаты и обсуждение. В 42,3 % образцов периферической крови, отобранных у инфицированных ВИЧ-1, у вируса не обнаружено мутаций резистентности, что указывает на низкую приверженность пациентов к лечению или скрытый отказ от терапии. Мутации резистентности ВИЧ-1 обнаружены в 112 из 194 образцов (57,7%); резистентность вируса к двум классам препаратов найдена в 59,8 % образцов, к трем классам – в 3,6 %. Из 112 пациентов 66 имели концентрацию РНК ВИЧ-1 в крови, превышающую 50 000 копий РНК/мл, а выделенные у них вирусы обладали средним и высоким уровнем резистентности к препаратам АРТ, что создает предпосылки для распространения резистентных вирусов.

Заключение. Внедрение анализа резистентности ВИЧ-1 в клиническую практику является важнейшим мероприятием комплексной программы противодействия эпидемии, направленным на решение проблемы формирования и распространения в стране лекарственно устойчивых штаммов ВИЧ-1.

1. Global AIDS Strategy 2021–2026 // UNAIDS. Geneva: World Health Organization. 2021. P. 164.

2. Hitchcock A.M., Kufel W.D., Dwyer K.A.M., et al. Lenacapavir: A novel injectable HIV-1 capsid inhibitor // International Journal Antimicrob Agents. 2024. Vol. 63, N. 1. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2023.107009 Доступно по: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857923002832 Ссылка активна на 1 октября 2025.

3. Excision BioTherapeutics Receives FDA Fast Track Designationfor EBT-101, a First-in-Class CRISPR-Based Gene // Therapy Candidate to Functionally Cure HIV-1. Доступно по: https://www.globenewswire.com/news-release/2023/07/20/2708048/0/en/Excision-BioTherapeutics-Receives-FDA-Fast-Track-Designation-for-EBT-101-a-First-in-ClassCRISPR-Based-Gene-Therapy-Candidate-to-Functionally-Cure-HIV-1.html Ссылка активна на 1 октября 2025.

4. Chen G.J., Cheng C.Y., Yang C.J., et al. Trends of pre-treatment drug resistance in antiretroviral-naïve people with HIV-1 in the era of second-generation integrase strandtransfer inhibitors in Taiwan // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2024. Vol. 79. N.5. P. 1157–1163. doi: 10.1093/jac/dkae131

5. Lu X., Li Y., Liu M., et al. Drug resistance mutations to integrase inhibitors, proteinase, and reverse transcriptase inhibitors in newly diagnosed HIV-1 infections in Hebei province, China, 2018-2022 // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2025. N. 15. doi: 10.3389/fcimb.2025.1510916 Доступно по: https://www.frontiersin.org/journals/cellular-and-infection-microbiology/articles/10.3389/fcimb.2025.1510916 Ссылка активна на 1 октября 2025.

6. Ozhmegova E., Lebedev A., Antonova A., et al. Prevalence of HIV drug resistance at antiretroviral treatment failure across regions of Russia // HIV Medicine. 2024. Vol. 25. N. 7. P. 862–872. doi: 10.1111/hiv.13642.

7. Sivay M.V., Maksimenko L.V., Nalimova T.M., et al. HIV drug resistance among patients experiencing antiretroviral therapy failure in Russia, 2019-2021 // International Journal of Antimicrobial Agents. 2024. V. 63. N.2. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2023.107074 Доступно по: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857923003631 Ссылка активна на 1 октября 2025.

8. Ожмегова Е.Н., Бобкова М.Р. Лекарственная устойчивость ВИЧ: прежние и современные тенденции // Вопросы вирусологии. 2022. T. 67. №3. C. 193–205. doi: 10.36233/0507-4088-113.

9. Kapustin D.V., Nalimova T.M., Ekushov V.E., et al. Patterns of HIV-1 drug resistance among HIV-infected patients receiving first-line antiretroviral therapy in Novosibirsk Region, Russia // Journal of Global Antimicrobial Resistance. 2023. Vol. 35. doi: 10.1016/j.jgar.2023.07.013 Доступно по: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213716523001170 Ссылка активна на 1 октября 2025.

10. Miranda M.N.S., Pingarilho M., Pimentel V., et al. Trends of Transmitted and Acquired Drug Resistance in Europe From 1981 to 2019: A Comparison Between the Populations of Late Presenters and Non-late Presenters // Frontiers in Microbiology. 2022. Vol. 13. doi: 10.3389/fmicb.2022.846943 Доступно по: https://www.frontiersin.org/journals/microbiology/articles/10.3389/fmicb.2022.846943 Ссылка активна на 1 октября 2025.

11. Troyano-Hernáez P., Reinosa R., Holguín A. Genetic Diversity and Low Therapeutic Impact of Variant-Specific Markers in HIV-1 Pol Proteins // Frontiers in Microbiology. 2022. Vol. 13. doi: 10.3389/fmicb.2022.866705. Доступно по: https://www.frontiersin.org/journals/microbiology/articles/10.3389/fmicb.2022.866705 Ссылка активна на 1 октября 2025.

12. Mamatkulov A., Kazakova E., Ibadullaeva N., et al. Prevalence of Antiretroviral Drug Resistance Mutations Among Pretreatment and Antiretroviral Therapy-Failure HIV Patients in Uzbekistan // AIDS Research and Human Retroviruses. 2021. Vol. 37. №1. P. 38–43. doi: 10.1089/AID.2020.0096.

13. Kirichenko A., Kireev D., Lopatukhin A., et al. Prevalence of HIV-1 drug resistance in Eastern European and Central Asian countries // PLoS One. 2022. Vol. 17. № 1. doi: 10.1371/journal.pone.0257731 Доступно по: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0257731 Ссылка активна на 1 октября 2025.

14. Юлдашев К.Х., Умиров С.Э., Юлдашев Т-М.К. Генетические варианты вируса иммунодефицита человека, циркулирующие на территории Узбекистан // Журнал службы санитарно-эпидемиологического благополучия и общественного здоровья Республики Узбекистан. 2022. № 4. С. 80–82.

15. Юлдашев Т-М.К., Игамбердиев Б.Н., Юлдашев К.Х., и др. Генетическое разнообразие и распространенность резистентных к антиретровирусным препаратам генетических вариантов ВИЧ-1, выделенных в Республике Узбекистан // Журнал службы санитарно-эпидемиологического благополучия и общественного здоровья Республики Узбекистан. 2024. № 4. C. 142–147.

16. Los Alamos National Laboratory HIV Sequence Database. Доступно по: https://www.hiv.lanl.gov/content/sequence/HIV/mainpage.html Ссылка активна на 1 октября 2025.

17. Tamura K., Stecher G., Kumar S. MEGA11: molecular evolutionary genetics analysis version 11 // Molecular Biology and Evolution. 2021. Vol. 38. N. 7. P. 3022–3027. doi: 10.1093/molbev/msab120

18. Wensing A.M., Calvez V., Ceccherini-Silberstein F., et al. 2022 update of the drug resistance mutations in HIV-1 // Top Antivir Med. 2022. Vol. 30. N. 4. P. 559–574.

19. Sivay M.V., Totmenin A.V., Zyryanova D.P., et al. Characterization of HIV-1 Epidemic in Kyrgyzstan // Frontiers in Microbiology. 2021. Vol. 12 doi: 10.3389/fmicb.2021.753675 Доступно по: https://www.frontiersin.org/journals/microbiology/articles/10.3389/fmicb.2021.753675 Ссылка активна на 1 октября 2025.

20. Abidi S.H., Aibekova L., Davlidova S., et al. Origin and evolution of HIV-1 subtype A6 // PLoS One. 2021. Vol. 16. N. 12. doi: 10.1371/journal.pone.0260604 Доступно по: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0260604 Ссылка активна на 1 октября 2025.

21. Sivay M.V., Maksimenko L.V., Osipova I.P., et al. Spatiotemporal dynamics of HIV-1 CRF63_02A6 sub-epidemic // Frontiers in Microbiology. 2022. Vol. 13. doi: 10.3389/fmicb.2022.946787 Доступно по: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2022.946787 Ссылка активна на 1 октября 2025.

22. Gregson J., Rhee S.Y., Datir R., et al. Human Immunodeficiency Virus-1 Viral Load Is Elevated in Individuals With Reverse-Transcriptase Mutation M184V/I During Virological Failure of First-Line Antiretroviral Therapy and Is Associated With Compensatory Mutation L74I // The Journal of Infectious Diseases. 2020. Vol. 222. N. 7. P. 1108–1116. doi: 10.1093/infdis/jiz631.

23. Mimtsoudis I., Tsachouridou O., Akinosoglou K., et al. Treatment Management Challenges in Naïve and Experienced HIV-1-Infected Individuals Carrying the M184V Mutation // Viruses. 2024. Vol. 16. N. 9. P. 1392. doi: 10.3390/v16091392.

24. Palich R., Teyssou E., Sayon S., et al. Kinetics of Archived M184V Mutation in Treatment-Experienced Virally Suppressed HIV-Infected Patients // The Journal of Infectious Diseases. 2022. Vol. 225. N. 3. P. 502–509. doi: 10.1093/infdis/jiab413.

25. Johnson M.M., Jones C.E., Clark D.N. The Effect of Treatment-Associated Mutations on HIV Replication and Transmission Cycles // Viruses. 2022. Vol. 15. N. 1. P. 107. doi: 10.3390/v15010107.

26. Hauser A., Goldstein F., Reichmuth M.L., et al. Acquired HIV drug resistance mutations on first-line antiretroviral therapy in Southern Africa: Systematic review and Bayesian evidence synthesis // Journal of Clinical Epidemiology. 2022. Vol. 148. P. 135–145. doi: 10.1016/j.jclinepi.2022.02.005.

27. Reddy N., Papathanasopoulos M., Steegen K., et al. K103N, V106M and Y188L Significantly Reduce HIV-1 Subtype C Phenotypic Susceptibility to Doravirine // Viruses. 2024. Vol. 16. N. 9. P. 1493. doi: 10.3390/v16091493.

28. Metzner K.J., Leemann C., Di Giallonardo F., et al. Reappearance of minority K103N HIV-1 variants after interruption of ART initiated during primary HIV-1 infection // PLoS One. 2011. Vol. 6. N. 7. doi: 10.1371/journal.pone.0021734 Доступно по: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0021734 Ссылка активна на 1 октября 2025.

29. Kolomeets A.N., Varghese V., Lemey P., et al. A uniquely prevalent nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance mutation in Russian subtype A HIV-1 viruses // AIDS. 2014. Vol. 28. N. 17. P. F1–F8. doi: 10.1097/QAD.0000000000000485.

30. Sherry D., Pandian R., Sayed Y. Non-active site mutations in the HIV protease: Diminished drug binding affinity is achieved through modulating the hydrophobic sliding mechanism // International Journal of Biological Macromolecules. 2022. Vol. 217. P. 27–41. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2022.07.033.