Проблемы современной стратегии вакцинации против гепатита В

В условиях масштабной вакцинации против гепатита В во многих странах происходит накопление эскейп-мутантов вируса гепатита В (ВГВ), особенно среди вакцинированных детей. Реальная распространенность таких мутантов недооценена, а способность современных вакцин обеспечивать перекрестный иммунитет против мутанта G145R практически полностью отсутствует. Накапливается потенциал для распространения мутантных вирусных штаммов. В результате возникает вопрос о необходимости изменения дизайна вакцин с целью расширения спектра их действия. Подход к включению в вакцины эпитопов pre-S имеет свои преимущества в борьбе с эскейп-мутантами, однако, по мнению ряда исследователей, предпочтение следует отдать модифицированной а-детерминанте HBsAg, способной к выработке нейтрализующих антител, специфичных в отношении эскейп-мутантов. Модифицирование антигенных компонентов вакцин имеет определенные трудности, связанные с оценкой правильности фолдинга рекомбинантных белков и их соответствия природным аналогам. Недавно предложенный способ отбора рекомбинантных антигенов, обладающих необходимыми свойствами, вероятно, позволяет преодолеть существующие проблемы. Однако, по-видимому, вследствие видовой зависимости развития иммунного ответа на HBsAg, и ограничений использования модели шимпанзе для тестирования вакцин против гепатита В, окончательный ответ на этот вопрос может быть получен только после клинических исследований.

вирус гепатита В, вакцина, антиген, мутация, G145R, рекомбинантный и нативный HBsAg, иммунизация Problems of the Current Vaccination Strategy against Hepatitis B, hepatitis B virus, HBV, vaccine, antigen, mutation, G145R, S143L, ВГВ, recombinant and native HBsAg, immunization

1. Zuckerman A.J. Effect of hepatitis B virus mutants on efficacy of vaccination. Lancet. 2000; 355 (9213): 1382 - 1384.

2. Fran ois G., Kew M., Van Damme P., Mphahlele M.J., Meheus A. Mutant hepatitis B viruses: a matter of academic interest only or a problem with far-reaching implications? Vaccine. 2001; 19 (28 - 29): 3799 - 3815.

3. Carman W.F., Zanetti A.R., Karayiannis P., Waters J., Manzillo G., Tanzi E. et al. Vaccine-induced escape mutant of hepatitis B virus. Lancet. 1990; 366 (8711): 325 - 329.

4. Chang M.H. Breakthrough HBV infection in vaccinated children in Taiwan: surveillance for HBV mutants. Antivir. Ther. 2010; 15 (3 Pt. B): 463 - 469.

5. Баженов А.И., Коноплева М.В., Эльгорт Д.А., Фельдшерова А.А., Хац Ю.С., Годков М.А. и др. Алгоритм серологического поиска и оценка распространенности серологически значимых HBsAg-мутаций у хронических носителей вируса гепатита В. ЖМЭИ. 2007; 6: 30 - 37.

6. Kalinina T., Riu A., Fischer L., Will H., Sterneck M. A dominant hepatitis B virus population defective in virus secretion because of several S gene mutations from patient with fulminant hepatitis. Hepatology. 2001; 34 (2): 385 - 394.

7. Weber B. Genetic variability of the S gene of hepatitis B virus: clinical and diagnostic impact. J. Clin. Virol. 2005; 32: 102 - 112.

8. Carman W.F., Trautwein C., van Deursen F.J., Colman K., Dornan E., McIntyre G. et al. Hepatitis B virus envelope variation after transplantation with and without hepatitis B immune globulin prophylaxis. Hepatology. 1996; 24 (3): 489 - 493.

9. Hsu H.Y., Chang M.H., Ni Y.H., Chen H.L. Survey of hepatitis B surface variant infection in children 15 years after a nationwide vaccination programme in Taiwan. Gut. 2004; 53 (10): 1499 - 1503.

10. Oon C.J., Lim G.K., Ye Z., Goh K.T., Tan K.L., Yo S.L. et al. Molecular epidemiology of hepatitis B virus vaccine variants in Singapore. Vaccine. 1995; 13 (8): 699 - 702.

11. Oon C.J., Chen W.N. Current aspects of hepatitis B surface antigen mutants in Singapore. J. Viral. Hepat. 1998; 5 (Suppl. 2): 17 - 23.

12. Bian T., Yan H., Shen L., Wang F., Zhang S., Cao Y. et al. Change of hepatitis B large surface antigen variants after 13 years universal vaccination program in China. J. Virol. Nov. 2013; 87 (22): 12196 - 12206.

13. Семененко Т.А., Никитина Г.Ю., Птушкин В.В., Ярош Л.В., Кожевникова Г.М., Полонский В.О. и др. Распространенность скрытых и мутантных форм гепатита В у пациентов гематологических отделений многопрофильного стационара. Клин. Микробиол. и Антимикроб. Химиотерапия, 2016; 18 (1): 56 - 62.

14. Коноплева М.В., Соколова М.В., Беленикин М.С., Кирьянов С.А., Шанько А.В., Баженов А.И. и др. Применение высокопроизводительного секвенирования (NGS) для выявления эскейп-мутаций HBV у больных со злокачественными заболеваниями крови. Сборник трудов IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика 2017». Москва. 2017; 1: 62 - 63.

15. Wilson J.N., Nokes D.J., Carman W.F. The predicted pattern of emergence of vaccine-resistant hepatitis B: a cause for concern? Vaccine. 1999; 17 (7 - 8): 973 - 978.

16. Асатрян М.Н., Салман Э.Р, Никитина Г.Ю., Семененко ТА. Процесс распространения гепатита В на территориях федеральных округов Российской Федерации (компьютерное моделирование). Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2015; 2: 4 - 9.

17. Wilson J.N., Nokes D.J., Carman W.F. Current status of HBV vaccine escape variants - a mathematical model of their epidemiology. J. Viral. Hepat. 1998; 5 (Suppl. 2): 25 - 30.

18. Асатрян М.Н., Салман Э.Р., Киликовский В.В., Киселев К.В., Сипачева Н.Б., Семененко Т.А. Изучение процессов распространения мутантных вариантов «вакцинального бегства» вируса гепатита В с помощью компьютерной эпидемиологической модели. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2013; 6: 34 - 38.

19. Waters J.A., Kennedy M., Voet P., Hauser Fi, Petre J., Carman W. et al. Loss of the common «A» determinant of hepatitis B surface antigen by a vaccine-induced escape mutant. J. Clin. Invest. 1992; 90: 2543 - 2547.

20. Баженов А.И., Эльгорт Д.А., Фельдшерова А.А., Будницкая П.З., Никитина Г.И., Хац Ю.С. и др. Выявление антител к мутантным формам HBsAg у лиц иммунизированных против гепатита В вакцинами разных субтипов. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2011; 5 (60): 49 - 53.

21. Баженов А.И., Эльгорт Д.А., Фельдшерова А.А., Будницкая П.З., Никитина Н.И., Хац Ю.С. и др. Сравнительная оценка активности анти-HBs, индуцированных естественным путём или вакцинацией, в отношении различных вариантов HBsAg. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2012; 2 (63): 76 - 81.

22. Komatsu H., Inui A., Umetsu S., Tsunoda T., Sogo T., Konishi Y. et al. Evaluation of the G145R mutant of the hepatitis B virus as a minor strain in mother-to-child transmission. PLoS One. 2016; 11 (11): e0165674.

23. Noto H., Fujii Y., Takahashi K., Kishimoto S., Mishiro S. Therapeutic effect of preS2-containing vaccine in an infant infected with a vaccine-escape variant (Thr127) of hepatitis B virus. Int. Hepatol. Commun. 1997; 6 (3 - 4): 158 - 165.

24. Merck and Co. Inc. HBsAg escape mutant vaccine. EU Patent 0511 855 A1. Publication date 04.11.1992.

25. Thomas H.C., Carman W.F. Hepatitis B vaccine. Patent US 5.639.637. Publication date 17.06.1997.

26. DiaSorin International Inc. Escape mutant of the surface antigen of hepatitis B virus. Patent US 6.172.193 B1. Publication date 09.01.2001.

27. Коноплева М.В., Соколова М.В., Фельдшерова А.А., Баженов А.И., Суслов А.П. Серологическое портретирование рекомбинантных антигенов вируса гепатита В. Мед. Иммунология. 2017; 19 (спец. выпуск): 150.

28. Коноплева М.В., Борисова В.Н., Соколова М.В., Фельдшерова А.А., Крымский М.А., Семененко Т.А. и др. Сравнительная характеристика антигенных свойств рекомбинантных и нативных HBs-антигенов с мутацией G145R и оценка их иммуногенности. Вопросы вирусологии. 2017; 62 (4): 179 - 186.

29. Ben-Porath E., Wands J.R., Marciniak R.A., Wong M.A., Hornstein L., Ryder R. et al. Structural analysis of hepatitis B surface antigen by monoclonal antibodies. J. Clin. Invest. 1985; 76 (4): 1338 - 1347.

30. Roohi A., Khoshnoodi J., Zarnani A.H., Shokri F. Epitope mapping of recombinant hepatitis B surface antigen by murine monoclonal antibodies. Hybridoma (Larchmt). 2005; 24 (2): 71 - 77.

31. Баженов А.И. Совершенствование методов иммунодетекции НВsАg - мутантов вируса гепатита В. Автореф. дис.. канд. мед. наук. Москва; 2009.

32. Rezaee R., Poorebrahim M., Najafi S., Sadeghi S., Pourdast A., Alavian S.M. et al. Impacts of the G145R mutation on the structure and immunogenic activity of the hepatitis B surface antigen: a computational analysis. Hepat. Mon. 2016; 16 (7): e39097.

33. Коноплева М.В., Соколова М.В., Шевлягина Н.В., Баженов А.И., Фельдшерова А.А., Крымский МА и др. Морфологический анализ вируса гепатита В с эскейп-мутациями в S-гене G145R и S143L. Вопр. Вирусологии. 2017; 62 (3): 119 - 128.

34. Zheng X., Weinbergerc K.M., Gehrked R., Isogawaa M., Hilkene G., Kempera T. et al. Mutant hepatitis B virus surface antigens (HBsAg) are immunogenic but may have a changed specificity. Virology. 2004; 329: 454 - 464.

35. Ogata N., Zanetti A.R., Yu M., Miller R.H., Purcell R.H. Infectivity and pathogenicity in chimpanzees of a surface gene mutant of hepatitis B virus that emerged in a vaccinated infant. J. Infect. Dis. 1997; 175 (3): 511 - 523.

36. Ogata N., Cote PJ., Zanetti A.R., Miller R.H., Shapiro M., Gerin J. et al. Licensed recombinant hepatitis B vaccines protect chimpanzees against infection with the prototype surface gene mutant of hepatitis B virus. Hepatology. 1999; 30 (3): 779 - 786.

37. Kamili S. Infectivity and vaccination efficacy studies in animal models of HBV S and pol gene mutants. Antivir. Ther. 2010; 15 (3 Pt. B): 477 - 585.

38. Крымский М.А., Борисов И.А., Яковлев М.С., Агафонов М.О., Тер-Аванесян М.Д., Суслов А.П. и др. Рекомбинантный штамм дрожжей Hansenula polymorpha - продуцент мутантного поверхностного антигена вируса гепатита В (варианты). Патент RU № 2586513 C1. Дата публикации 10.06.2016.

39. Крымский М.А., Борисов И.А., Яковлев М.С., Мельников В.А., Суслов А.П., Семененко Т.А. и др. Способ оценки уровня антител, специфичных к различным вариантам HBsAg вируса гепатита В. Патент № RU 2616236 C1. Дата публикации 13.04.2017.